187118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepino- vagy pirido-tieno-tiazol-származékok előállítására
1 187 118 2 A találmány tárgya az (I) általános képletű, új tieno-tiazol-származékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik ellőálítása, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, hatásuk van a szívre és a vérkeringésre, és főként jelentős szívritmus-csökkentő hatásuk van. Az (I) általános képletben A jelentése: (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, a képletekben R hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkanoilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoportot jelent. így a találmány tárgya az (I) általános képletü 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-d]azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]piridin-, 2-amino-5,6,7,8- tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]piridin-, 2- amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4] tieno[2,3-c]azepin- és a 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]azepin-származékok előállítása. Az R jelentése lehet például hidrogénatom, metil-, etil-, n^propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tere. butil-, n-pentil-, 2,2-dimetil-propil-, tere. pentil-, formil-, acetil-, propionil-, n-butanoil-, npentanoil-, 2-metil-propionil-, pivaloil-, allil-, 2-bután-1 -il-, pentén-2-il-, pentén-3-il-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxikarbonil-, tere. butoxi-karbonil-, benzil-, 1-feniletil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, naftil-metil-, klórbenzil-, bróm-benzil-, fluor-benzil-, 1-klór-feniletil-, 2-bróm-fenil-etil- vagy 3-klór-fenil-propilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű 2-amino-6.7.8.9- tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3- djazepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : : 5,4]tieno[3,2-c]piridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]piridin- és 2-amino-6.7.8.9- tetrahidro-5H-tiazolo-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3- ejazepin-származékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, adott esetben egy klór- vagy brómatommal szubsztituált benzilcsoportot vagy allilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5, 4]tieno[2,3-d]-azepin- és 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]piridin-származékok, szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, amelyek (a) vagy (b) képletében R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, allil- vagy benzilcsoportot jelent. Az új vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) egy - adott esetben a reakcióelegyben előállított - (II) általános képletű tiofén-származékot - a képletben A a fenti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben előállított ditiocianáttal reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, így jégecetben, ecetsav/víz elegyben, dioxán/ecetsav elegyben, metanolban, tetrahidrofuránban vagy hígított sósavban hajtjuk végre,- 5 °C és 50 °C közötti, előnyösen azonban 0 °C és <• 25 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges ditiocianátot célszerűen a hidrogén-tiocianát oxidációjával, például klórral, brómmal, valamely nehézfémsóval, így réz-szulfáttal vagy anódikus oxidációval - amely hidrogéntiocianátot valamely sójából, előnyösen alkálifémsójából, így nátrium- vagy kálium-sójából valamely savval, így ecetsavval, sósavval vagy kénsavval szabaddá teszünk -, vagy a megfelelő nehézfémsó, így a réz-ditiocianát elbontásával állítjuk elő. Továbbá a (II) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a reakcióelegyben a megfelelő 2-amino-3-karboxí-vegyület dekarboxilezésével, illetve a megfelelő alkoxi-karbonil-amino-vegyület hidrolízisével, és az ezt követő dekarboxilezésével, valamely sav, így trifluor-ecetsav, jégecet/hidrogénbromid vagy dioxán/hidrogén-klorid jelenlétében. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében R 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent: egy, az (I) általános képletű vegyületek keretébe tartozó (III) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben A jelentése: (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, a képletekben Rí 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy valamely szénsav-észter maradékot, így etoxi-karbonil, fenoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonilcsoportot jelent. A redukciót valamely hidrid jelenlétében, és célszerűen valamely megfelelő oldószerben, így dietiléterben, tetrahidro-furánban, dioxánban vagy piridin/tetrahidro-furán elegyben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. Előnyös, ha a redukciót lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, valamely nátrium-aciloxi-bórhidriddel, így nátrium-acetoxi-bórhidriddel vagy piridin-boránnal hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyületeket végül, kívánt esetben, savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká átalakítjuk. Savként szerepelhetnek például: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy fumársav, A kiindulási vegyületekként használt (II) és (III) általános képletű vegyületeket - amelyeket a reakcióhoz nyerstermékekként is felhasználhatunk - a szakirodalomból ismert módszerek segítségével állítjuk elő, például a megfelelő gyűrűs keton Vilsmeier-reakciójával, az így kapott klór-formilvegyületnek, oximján keresztül, a megfelelő nitrillé 5 1CJ 15 20 25 30 35 40 46 5Û 53 60 65 2
