187114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-aciltio-15,16-metilén-3-oxo-17-alfa-pregna-1,4-dién-21,17 karbolakton származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 114 2 hogy valamely (II) általános képletű vegyületben, ahol a 15,16-metiléncsoport a- vagy ß-konfiguräcióban állhat és R rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, önmagukban véve ismert módszerekkel a Á1- helyzetben egy kettős kötést alakítunk ki. A A'-helyzetű kettős kötést kémiai úton lehet kialakítani. Az 1,2-dehidrogénezésre alkalmas dehidrogénező szerek közül például a szelén-dioxidot, a 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont, a klóranilt, a tallium-triacetátot és ólom-tetraacetátot említjük meg. A (II) általános képletű vegyületek előállítási eljárását a 174 983 sz. magyar szabadalmi leírás (a Schering AG. szabadalmi leírása) ismerteti. Az 1,2-dehidrogénezést kémiai úton valósítjuk meg. Úgy járunk el, hogy az 1,2-dihidroszteroidot valamilyen alkalmas oldószerben hosszabb időn át melegítjük a dehidrogénezőszerrel. Alkalmas oldószerként például a dioxánt, a terc-butanolt, a tetrahidrofuránt, a toluolt és a benzolt, illetve a felsorolt oldószerekből álló elegyeket nevezzük meg. A reakció véghezviteléhez több órányi reakcióidő szükséges. Az átalakulást célszerűen vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük és a reakcióelegyet akkor dolgozzuk fel, amikor a kiindulási anyag már teljesen átalakult. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szokásos módszerekkel, például kicsapással, extrahálással, átkristályosítással és/vagy oszlopkromatográfiás úton dolgozzuk fel. A találmány tárgyához tartozik még olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek hatóanyagként valamilyen, az 1-3. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerint előállított és farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyületeket a galenusi gyógyszerkészítés önmagában véve ismert módszereivel lehet gyógyszerkészítményekké alakítani. A készítményeket főleg orális beadásra alkalmas formában állítjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből egy vagy több ilyen vegyületet tartalmazó készítmények napi adagja embereknél összesen 20-500 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a találmány szerinti eljárás részletesebb megmagyarázására szolgálnak: 1. példa 7a-acetiltio-15$,l6$~metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-2J, 17-karbolakton 1,5 g 7a-acetiltio-15ß, 16ß-metil0n-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont 50 ml benzolban 1,5 g 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal 24 órán keresztül forralunk. Ezután a reakcóoldatot éterrel hígítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Ily módon 820 mg 7a-acetiltio-15ß,16ß-metil0n-3-oxo-17apregna-l,4-dién-21,17-karbolaktont kapunk, a vegyület olvadáspontja 269,6 °C. X [nm] 589 578 546 436 365 [a][°] -86,2 -91,2 - 105,8 -217 -452,4 (kloroformban). 2. példa 7a-acetiltio-15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17-karbolakton 350 mg 7a-acetiltio-15a, 16a-metilén-3-oxo-17apregna-4-én-21,17-karbolaktont 7 ml toluolban 350 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal 24 órán keresztül 80 "C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióoldatot éterrel hígítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Ily módon 240 mg 7-acetiltio-15a,16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17-karbolaktont kapunk olajos anyag formájában. UV:e241 = 17 800, [a]n = —26,8° (kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7a-aciltio-15,16-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17-karbolaktonok - ebben a képletben a 15,16-metiléncsoport a- vagy ß-konfiguräcioban állhat és R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a 15,16-metiléncsoport avagy ß-konfiguräciojü és R rövidszénláncú alkilcsoport inert oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7a-acetiltio- 15ß, 16ß-metil0n-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17- karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy 7a-acetiltio-15ß, 16ß-metiten-3-oxo-17a-pregn-4- én-21,17-karbolaktont inert oldószerben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján 2,3-diklór-5,6- diciano-p-benzokinonnal kezelünk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7a-acetiltio- 15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17- karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy 7a-acetiltio-15a, 16a-medlén-3-oxo-17a-pregn-4- én-21,17-karbolaktont inert oldószerben, előnyösen 80 °C-on 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal kezelünk. 4. Eljárás antialdoszteron hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-3. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyek képletében R jelentése az 1. igénypont szerinti - a galenusi gyógyszerkészítési eljárásoknál szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 1 db ábra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
