187111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[3,2-c]piridin- származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 60 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérúj tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására. Az sékleten. (I) általános képletben Az (I) általános, képletű észterek elszajSpanosítá-Y jelentése hidroxil- vagy -OR képletű csoport, _ sát egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroahol R jelentése egyenes vagy elágazó rövidszénlán- s xid vagy kálium-hidroxid segítségével, alkoholos cú alkilcsoport, vagy Y egy (a) képletű csoport, oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer fprahol Rx és R2 jelentése azonos vagy különböző, és ráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó rövid- Az (I) általános képletű savak aktiválását etilszénláncú alkilcsoport lehet, vagy Rt és R2 a köz- . kloroformát segítségével, trietilamin kis feleslegébezárt nitrogénatommal együtt egy olyan hetero- 10 nekjelenlétében, — 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleciklusos csoportot képvisel, amely egy második ten, inert oldószerben, például kloroformban, 1,2-heteroatomot, például oxigént vagy nitrogént is dimetoxi-etánban vagy tetrahidro-furánban végez- » tartalmazhat, ez utóbbi heteroatomon rövidszén- hetjük. így (IV) általános képletű kevert anhidnd láncú alkil- vagy benzilcsoport helyezkedhet el, képződik, és ha ezt in situ kezeljük alkohol vagy X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 5 amin kis feleslegével, 10 ’C és szobahőmérséklet rövidszénláncú alkilcsoport. közötti hőmérsékleten, (I) általános képletű észter A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általá- vagy amid képződik, nos képletű vegyületeket hatóanyagként tartalma- Az (I) általános képletű savak aktiválását úgy is zó gyógyszerkészítmények előállítására. végezhetjük, hogy (b) általános képletű aminnal A találmány szerinti vegyületek egy aszimetriás reagáltatjuk diciklohexil-karbqdiimid 1,2-diklórszénatomot tartalmaznak, így két enantiomer for- etánnal készült oldatában, májában létezhetnek. A találmány kiterjed mindkét Az (I) általános képletű észtereket a szokásos enantiomer valamint ezek elegyének előállítására. módon is előállíthatjuk, a megfelelő sav és R-OH A találmány továbbá kiterjed az (I) általános ' '1 képletű alkohol sósavgáz vagy tionil-klorid jelenléképletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható ás- 25 tében végzett reagáltatásával. Y ványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós A találmány szerinti eljárást a következő példák- ? sóinak előállítására is, abban az esetben, ha Y je- kai szemléltetjük, lentése-OR csoport vagy (a) képletű csoport, illetve szervetlen bázisokkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sóira, abban az esetben, ha Y jelentése 30 1. példa hidroxilcsoport. A fent említett rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridiI-5)szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent. o-klór-fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X je- A találmány szerinti (I) általános kéjpletű észtere- lentése 2-klór; 1. sz. vegyület). két, ahol Y jelentése -OR képletű csoport, úgy 35 3,47 g (0,144 mól) metil-2-klór-2-(o-klór-fenil)állítjuk elő, hogy egy (II) képletű 4,5,6,7-tetrahid- acetátot és 19,82 g (0,144 mól) kálium-karbonátot ro-tieno[3,2-c]piridint egy (III) általáilos képletű hozzáadunk 20 g (0,144 mól) 4,5,6,7-tetrahidroa-klór-fenil-acetáttal reagáltatunk, ahol R és X je- tieno[3,2-c]piridin 200 ml dimetil-formamiddal kélentése a fenti. Az (I) általános képletű savakat, szült oldatához. Az oldatot négy óra hosszat 90 °C-ahol Y jelentése hidroxilcsoport, elszappanosítással 40 on hevítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, a nyerjük. szervetlen sót leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az (I) általános képletű amidokat, ahol Y jelen- A maradékot vízzel felvesszük és etil-éterrel extrar tése (a) képletű csoport, amelyben Rj és R2 jelenté- háljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrise a fenti, és néhány (I) általános képletű észtert úgy um-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és igy sárga állítunk elő, hogy egy (I) általános képletű savat, 45 olajat kapunk, melyet hidrokloridja formájában ahol R jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben tisztítunk. Fehér kristályt kapunk. O.p.: aktiválás után egy (b) képletű aminnal, vagy egy 130-140 °C (etil-acetát, izopropanol), kitermelés R-OH képletű savval reagáltatunk^ 45%. A (III) általános képletű a-halogénezett észterek ismert módszerekkel állíthatók elő (E. L. Eliel, 50 2. példa M. T. Fisk, T. Prosser, Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, J. Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-169). fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X jelentése Bár az (I) általános képletű észterek mind előál- hidrogénatom; 2. sz. vegyület). líthatók a (II) és (III) általános képletű vegyületek 55 Az 1. példa szerinti eljárással járunk el, 4,5,6,7- reagáltatásával, gazdasági okokból célszerűbb a tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint metil-2-klór-2-fenilhosszabb szénláncú észtereket az (I) általános kép- acetáttal reagáltatunk. Hidroklorid: fehér kristály, letű savak és az R-OH képletű alkoholok reagálta- lágyuláspont 200 °C (etanol). Kitermelés 50%. tásával készíteni. A tetrahidro-tienó-piridin és a (III) általános 6o képletű észter kondenzálását egy alkáli-karbonát, 3. példa például kálium-karbonát jelenlétében végezzük, inert oldószerben, például dimetil-formamidban, Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)tetrahidro-furánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, o-fluor-fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X je-65 lentése 2-fluor; 3. sz. vegyület). 187 111 2
