187110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezelésre alkalmas gyulladásgátló hatású kompozíciók előállítására
1 187 110 2 A találmány tárgya olyan, helyi alkalmazásra használatos, új és hatásos gyulladásgátló készítmény, amelynek aktív alkotórésze piroxicam, azaz az N-(2-pirídíI)-2-metíI-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid. A piroxicam nem-szteroid típusú gyulladásgátló anyag, kémiai leírását a 3 591 584 számú US szabadalmi leírás ismerteti. Megállapították, hogy nagyon hatásos olyan emlősöknél, amelyek krónikus ízületi reumás megbetegedésekben, ízületi deformációkban, alháti fájdalmakban, váll-fájdalmakban, nyak-váll-kar-fájdalom tünet csoportban, traumában vagy foghúzás okozta fájdalmakban szenvednek. A piroxicamot világszerte kapszula-kiszerelésben forgalmazzák és megfigyelték, hogy erős, elnyújtott hatású szer, és e tulajdonsága révén hatásos piroxicam szintet biztosít a vérben, ha naponta egyszer szájon át alkalmazzák. A 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban csupán megemlítik, hogy a piroxicam kenőccsé alakítható, semmiféle konkrét ki tanítást azonban nem adnak a kenőcs előállítására. A 66 459 számú európai szabadalmi leírásban ugyan szintén megemlítik, hogy a piroxicam kenőccsé alakítható, azonban ebben a leírásban sem található konkrét kitanítás a kenőcs előállítását illetően. Ráadásül e leírás szerint a piroxicamot etilén-diaminnal, monoetanol-aminnal vagy dietanol-aminnal alkotott sója formájában hasznosítják gyógyászati készítmények előállításában. Megjegyezzük, hogy mindkét említett szabadalom a mi szabadalmunk. Az Arzneim. Forsch., 32 (I). 3. szám, 230. o. (1982) szakirodalmi helyről ismeretes, hogy előállítható piroxicamot tartalmazó krém. Az előzőekben említett betegségek közül néhány elég hosszú ideig tartó kezelést igényel ahhoz, hogy szükséges legyen elkerülni vagy minimálisra csökkenteni á mellékhatások veszélyét, és igy kívánatos, hogy a szájon át történő kezelést helyi kezeléssel helyettesítsék, amint a betegség rekuperatív stádiumba jut. Továbbá a helyi kezelés hatásos enyhe eseteknél, vagy amikor a kóros elváltozást lokalizálták. Célul tűztük ki olyan helyi gyulladásgátló készítmény, azaz kenőcs kidolgozását, amely megfelelő mennyiségű gyulladásgátló piroxicamot, a kiszereléshez szükséges nem-toxikus anyagokat és oldószereket tartalmaz. A piroxicam gyulladásgátló szerként igen hatásos, de vízben alig oldódik és nem zsíroldható. Ha a piroxicamot szuszpenzióba visszük a hagyományos anyagokkal, kenőcs vagy krém formában nehezen szívódik fel bőrön keresztül, és így nem mutatja a várt gyógyászati hatásokat. Emellett az ilyen kiszerelés nagyon ragacsos és kellemetlen, ha nagy bőrfelületen kell alkalmazni. A hatóanyag nagy része is könnyen elvész a ruhával való érintkezés miatt. Ennek elkerülésére elképzelhető olyan megoldás, hogy a piroxicamot tinktúra formában alkalmazzák, alkoholban, például etanolban történő oldás után. Ennél a megoldásnál azonban a piroxicam az oldószer elpárolgása után kicsapódik a bőrre és nem szívódik fel a bőrön keresztül. Gél-kenőcs előállítására ismeretes, hogy polimert adagolnak rövidszénláncú alkohol-víz rendszerbe. Ezt a kiszerelési formát szívesen alkalmazzák helyi kezelésnél, mivel frissítő hatású és nem ragacsos. Sajnálatos módon piroxicammal nem állítható elő gél-kenőcs a szokásos módszerekkel, mivel a piroxicam vízben vagy más oldószerben alig oldódik. Nedvesség jelenlétében a piroxicam hidrát formája alakul ki, amely kevésbé oldódik, mint maga a piroxicam és ez a hidrát forma fokozatosan kikristályosodik. Ez nem csak a piroxicam bőrön át történő felszívódását gátolja, hanem csökkenti a gél-kenőcs bevonó-képességét és stabilitását. További problémát jelent, hogy a kenőcsöt a bőrön alkalmazva a bőr sói a piroxicam kristályosodását idézik elő. A hidrát forma sárga bevonatot képez a bőrön. A hidrát forma is lejön, ha a bőr a ruhával vagy más anyaggal érintkezik. Hasonló probléma jelentkezik, ha a gél-kenőcsöt közvetlenül az izzadt bőrön alkalmazzák, mert ilyenkor a kenőcs gél-képző polimer alkotórésze kisózódik és ennek eredményeképpen a kenőcs öszszecsomósodik a bőrön és nem képez filmbevonatot. Ez kellemetlenséget jelent a felhasználónak, és az aktív alkotórész is elvész és a terápiás hatás nagyon gyenge lesz. Találmányunkban olyan külsőleg használatos új gyulladásgátló készítményt ismertetünk, amelynek a bőr-permeabilitása kitűnő és nincsenek a fent említett hátrányai. Meglepetésre azt találtuk, hogy ha a piroxicam gyulladásgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét vízoldható alappal, oldószerekkel, gélképző anyaggal és szükség esetén megfelelő filmképző anyaggal összekeverjük, olyan külsőleg használatos gyulladásgátló készítményt kapunk, amelynek rendkívül nagy a terápiás hatékonysága és jó a stabilitása. Emellett használata is kényelmes, kellemes. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás helyi gyulladásgátló hatású, kenőcs formájú készítmény előállítására, amely 0,3-2,0 súly% piroxicamot, 30-60 súly% vizet, 10-50 súly% 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, gélképző anyagként 0,2-2,0 súly% karboxi-vinil-polimert, összesen 8-43 súly% mennyiségben szolubilizálószert és adott esetben 0,2-2,0 súly% mennyiségben filmképző anyagként karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és polivinil-pirrolidon közül legalább egyet tartalmaz, továbbá pH-ja 6,5 és 9,0 közötti. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy szolubilizálószerként 5-40 súly% mennyiségben 2-6 szénatomot tartalmazó alkilén-glikolok, glicerin és 200-2000 átlagos molekulasúlyú poli-etilén-glikolok mint több-bázisú alkoholok közül legalább egyet és legfeljebb 3,0 súly% mennyiségben 1-4 szénatomot tartalmazó monoalkanol-aminok, 2-8 szénatomot tartalmazó dialkanol-aminok és 3-12 szénatomot tartalmazó tri-alkanol-aminok mint alkanol-aminok közül legalább egyet használunk, és az előállítás során (i) a karboxi-vinil-polimert és adott esetben a filmképző anyagot vízben diszpergáljuk, (ii) az így kapott vizes diszperziót az alkanollal és a többértékű alkohollal elegyítjük, (iii) a piroxicamot az alkanol-amin vizes oldatában oldjuk, (iv) a (iii) lépés szerinti vizes oldatot elegyítjük a (ii) lépés szerinti alkoholos eleggyel, és 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
