187099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16,17-dioxo-androszt-4-én-17-diketálok előállítására
1 187 099 2 4. példa 9 - Fluor - 1 lß - hidroxi - 17ß - me tilt io - 17 - propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión A) n-Propil-n-propántoszulfonát Visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérei ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikban 37,575 g (0,25 mmól) n-propil-diszulfidot feloldunk 90 ml jégecetben. A lombikot 0 °C-ra lehűtjük és erélyes keverés közben, a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva 56,7 g (0,5 mól) hidrogén-peroxidot (30%-os) adunk lassan a csepegtető tölcséren át az oldathoz. Kezdetben a reakciókeverék két fázis alakjában van jelen. A hidrogén-peroxid beadagolása után az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd a lombikot 1 óra alatt lassan 60 °C-ra melegítjük, miközben fokozatosan homogén oldat képződik. (A lombikot lassan kell felmelegíteni, különben a reakció igen exoterm lesz.) Miután a peroxid-próba negatív (kálium-jodidos keményítőpapírral) a jégecetet 45 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 150 ml telített nálrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk és kloroformmal alaposan extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. így olajat kapunk, ezt 2,0 Hgmm-en desztilláljuk. 29,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 110—115 °C. B) 11/?- Acetiloxi - 9 - fluor - [lß - metiltio - 17 - propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 76 mg (0,75 mmól) diizopropil-amint 2 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz -78°C-on (aceton-szárazjég fürdőben) nitrogénatmoszférában 0,44 ml 1,7 mólos hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet -78 °C-on 10 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 203 mg (0,5 mmól) 1 \ß - acetiloxi - 9 - fluor - 17/? - metiltio- androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión (lásd 2. B) példa) 2,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 1,5 óra alatt fokozatosan 0 °C-ra melegítjük és 0 °C-on nitrogénatmoszférában lassan 791,5 mg (5 °C n-propii-n-propántioszulfonát 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, az így kapott oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk, ezt kloroform-hexán (1 : 1) keverékében feloldjuk és 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymás után kloroform-hexán (1:1) keverékével, majd kloroformmal végezve, így 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Egy másik, azonos méretekben végzett kísérletben 80 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. C) 9 - Fluor - 1 lß - hidroxi - VIß - metiltio - 17 - propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 152 mg (0,316 njimól) 1 iß - acetiloxi - 9 - fluor - VIßmetiltio - 17 -> propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - diont 15 mj metanol, 10 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz keverékében feloldunk, és az oldatot 1,0 ml 3 mólos nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz kis feleslegben ecetsavat adunk, így a reakciót leállítjuk. Az oldószert vákuumban elpárolva szuszpenziót kapunk, ezt vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így habot kapunk. Ezt a habot kismennyiségű kloroformban újra feloldjuk és három előre rétegzett vékonyrétegkromatográfiás kovasavgél-lemezen (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 0,5 mm) kromatografáljuk, a kifejlesztő oldószer etilacetát-kloroform (1:4) keveréke. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, ezt acetonhexán keverékéből kristályosítjuk, ekkor 115 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 246 — 248 °C. 5. példa ( 1 Iß, 17ß) - 17 - Etiltio - 9 - fluor - 11 - hidroxi - 17 - propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión VVß - Acetiloxi - 17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor- !6a - metoxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 1.6 g (3,52 mmól) (1 lß, 16a) - 17,17 - bisz(etil - tio) - 9 - fluor -11 - hidroxi -16 - metoxi - androszta- 1,4 - dién - 3 - ont 20 ml piridinben feloldunk, és az oldatot 10 ml ecetsavanhidriddel 110°C-on (olajfürdő hőmérséklet), nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük. Az így kapott színeződött oldatból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 5 %-os hideg sósavval, vízzel és higított nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így szineződött gumiszerü anyagot kapunk, ezt 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egjmást követően kloroform-hexán (1 : 1) keverékével és kloroform-etilacetát (98 : 2) keverékével végezve. így vékonyréteg-kromatográfiásan homogén cím szerinti vegyületet kapunk, a megfelelő spektrális adatokkal. 11/7-Acetiloxi -1 lß - etiltio - 9 - fluor - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 1.6 g (3,22 mmól) llß - 17,17 - bisz(eti! - tio) - 9 - fluor - 16a - metoxi - androszta- 1,4 - dién - 3 - ont 2 csepp vizet tartalmazó 40 ml dietil-benzolban feloldunk és az oldatot 2,5 órán át 190-195 ”C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymást követően kloroform-hexán (2: 3) keverékével, kloroformmal és kloroformetilacetát (95: 5) keverékével végezve. 625 mg (46, l %) cím szerinti vegyületet kapunk a megfelelő spektrális adatokkal. 1 ß - Acetiloxi - 17ß - etiltio - 9 - fluor - 17 - propiltio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 225.6 mg (2,23 mmól) száraz diizopropil-amin 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 'C-on (aceton-szárazjég Fürdőben) nitrogénatmoszférában 1,33 ml 1,7 mólos hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet -78 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
