187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 187 090 2 két szilikagéllel töltött oszlopon etij-acetát : hexán (1 : 1) eleggyel eluálva tisztítjuk. így 42,4 g i - [N(bcn/.iloxi - karboníl) - N - (2 - ctoxi - 2 - oxo - etil) - L - alanil] - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk. b) 1 - [N - (Ber.ziloxi - karbonü) - N - (karboxi- metil) - L - alanil] - L - prolin - tere - butil - észter, 21 g (45,4 mmól) a) pontban kapott észter-terméket oldunk 150 ml metanollal és 50 ml (50 mmól) 1 n nálrium-hidroxidcldatta! keverés közben szobahőmérsékleten. A metanolt 5,5 óra múlva vákuumban eldesztilláljuk, és a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk. A vizes részt tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extrahálva 16,95 g 1 - [N - (benziloxi - karbonil) - N - (karboxi - metil)- L - alanil] - L - prolin - tere - buti! - észtert kapunk. c) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - buti!] - L - alanil} - L - prolin - tere - butil - észter. 10,0 g (23 mmól) b) pontban előállított észterterméket oldunk 75 ml vízmentes tetrabidrofuránnal keverés közben jeges fürdőben. Az eíegyhez 2,4 ml (27,6 mmól) oxalil-kloridot adunk cseppenként, majd utána 15 csepp dimetil-formamidot. A jeges fürdőt 20 perc múlva eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy óra hosszáig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és 40 ml tetrahidrofuránnal oldjuk keverés közben jeges fürdőben. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 6 g (23,8 mmól) 4 - benzil - 2 - fenil - 5(4H) - oxazolon 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ezt követően 3.22 ml (23 mmól) trietilamint. A lúgos atmoszféra fenntartása céljából további trietii-amint adunk még az eíegyhez. A jeges fürdőt 20 perc múlva eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot 25 ml piridinnel oldjuk, hozzáadunk 75 mg 4- (dimeíil - amino) - piridint, és az oldatot 3 óra hosszáig keverjük argongázatmoszférában. Hozzáadunk 25 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet 100 °C- on 45 percig keverjük argongázáratnban. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etilacetáttal oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatta! és híg sósavoldatta! semlegesre mossuk. A 12,8 g nyersterméket szilikagélen etilacetát : hexán (1 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 9,05 g (± ) - 1 - {N - (meziloxi - karbonü) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil] - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk. d) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin. 11,4 g (17,7 mmól) c) pont szerint előállított észter-terméket 50 ml trifluor-ecetsavval oldjuk, és 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána szárazra pároljuk, és dietil-éter : hexán eleggyel eldörzsölve 10,3 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon benzol : ecetsav (8 : 2) eluálószerrel tisztítva 9,7 g (±) - 1 - ]N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - feni! - 2- oxo - buti!] - L - alanil} - L - prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 70 — 91 °C. [a]p = -53,0° (c = 1,22; metanol). A vckonyrétegkromatográíia adatai ; szilikagél; benzol : ecetsav = 8 : 2; Rf = 0,41. \z clemanalízis eredményei a CjjHjjNjO, öszszegképietre: számított: C% 67,68; H % 6,02; N % 7, i 7; me rt: C % 67,95; H % 6,02; N % 6,82. o) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - metil - észter. 3,5 g (6 mmól) d) pontban előállított sav-terméket oldunk keverés közben szobahőmérsékleten 12 nr dimetil-formamidban. Az oldathoz 630 mg (7,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,47 ml (7,5 mmól) metil-jodidot adunk. Az eíegyhez 18 óra múlva további 7,4 mmól metil-jodidot és 7,4 mmól natrium-hidrogén-karbonátot adunk. További 4 ói a keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, etil-acetáttal oldjuk, és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A 3,7 g nyersterméket szilikagél oszlopon etíl-acetát ; hexán (2 : 1) eleggyel eluálva tisztítjuk. így 3,5 g (±)- 1 - (N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil- amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - metil - észtert kapunk. f) ( db ) - l -{N-[3- (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - metil - észter - monohidroklorid. 900 mg (1,5 mmól) e) pontban kapott észterterméket 100 ml 95 % etanolial oldunk, és 1,8 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 180 mg 10%-os palládiumosszén katalizátor hozzáadása után éjszakán keresztül keverjük hidrogéngáz alatt. A reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából megszűrjük, szárazra pároljuk, és vizből kétszer Eoíilizáljuk. így 700 mg (±)-l-{N-[3- (benzoil- amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil) - L - prolin - metil - észter - monohidrokloridot lapunk, amelynek olvadáspontja 110—128 "C (90°). [a]y = -69,9° (c = 1,18; metanol). A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; kloroform : metanol ; ecetsav = 9:1:1; Rf = 0,63. Az elemanalízis eredményei a C26H3,N305 • HC1 • 0,92 H20 összegképletre: .zámított; C% 60,22; H % 6,58; N % 8,11; Cl % 6,84; mért: C % 60,22; H % 6,28; N % 8,10; Cl % 7,06. 28. példa (±) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenii - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - metil - észter - monometánszulfonát. 600 mg (1 mmól) (±) - l - {N - (benziloxi - karbonii) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenii - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - metil - észtert (amelyet a 109. példa e) pontja szerint állítunk elő) oldunk 60 ml metanolban, és 0,066 ml (1 mmól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Az eíegyhez 120 mg 10 %-os palládiumosszén katalizátort adunk, és ludrogéngáz alatt 2,5 óra hosszáig keverjük. A re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
