187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 i 87 090 2 20. példa (4S) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - buti!] - N - metii - glicil} - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - meti! - észter - monohidroklorid. a) (4S) - 4 - (4 - Fluor - fenoxi) - L - prolin - metii - észter - monohidroklorid. 2,5 g (11 mmói) (4S) - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - • prolin metanollal készített szuszpenziójához- 30 °CC-on argongáz atmoszférában 8,09 ml (11 mmól) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet- 20 °C-on 2 óra hosszáig, utána szobahőmérsékleten lő óra hosszáig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot 150 ml diklór-metánban újra oldjuk, és 1 n nátrium-karbonát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után fölös mennyiségű metanolos sósavoidatot adunk hozzá, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Dietii-éter hozzáadása után 2,6 g halványbarna, szilárd anyag váiik ki. Metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 1,49 g (4S) - 4 - (4- fluor - fenoxi) - L - prolin - meti! - észter - monohidrokíoridot kapunk halványbarna, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 147- 148 °C. Mn = +6,96° (c = 1,55 ; metanol). b) (4S) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metii - glicil} - 4 - (4 - fluor- fenoxi) - L - prolin - metfl - észter. 1,17 g (3 mmól) (±) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metii - glicin - monohidroklorid (amelyet a 96. b) példában megadottak szerint állítunk elő) 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,82 g (3 mmól) (4S) - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - metii - észter - monohidrokioridot, 0,46 g (3 mmól) hidroxi-benztriazol-hidrátot és 0,62 g (3 mmól) diciklo hexif-karbodiímidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrietet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,1 g olajos maradékot kapunk. Ezt 200 g Merck szilikagél 60-on 3 % metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva 0,15 g (4S) - 1 - {N - [3 - benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metii - glicil} - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - metii - észtert kapunk habként. c) (4S) - 1 - (N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metii - glicil} - 4 - (4 - fluor- fenoxi) - L - prolin - metii - észter - monohidroklorid. 0,15 g (0,26 mmól) b) pontban előállított metilészíer-terméket 2 n ecetsavas sósavoldattal keverünk, amíg homogén lesz (2 perc), csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietiléterrel kétszer eldörzsölve 0,14 g (4S) - 1 - {N - [3- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metii - glicil} - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - metii - észter - monohidrokioridot kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 105- 125 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; 5 % metanolt tartalmazó kloroform; Rr = 0,27. Az elemanalízis eredményei a C,2H34N2F06 ■ HC1 összegképletre: számított: C % 62,79; H %5,76; N % 6,86; F % 3,10; Cl y 5,79; mért: C % 62,78; H % 5,73; N % 6,87; F % 2,83; Cl % 5,33. . 21. példa (4S) - 1 - |N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanil} - 4 - (4 - fluor - fenoxi)- L - prolin - monohidroklorid. a) (S) - N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2- oxo - butil] - L - alanin - tere - butil - észter. 10,0 g (33,1 mmól) (S) - N - [i - benzil - 3 - klór- 2 - oxo - propil] - benzamid 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 6,0 g (33,1 mmól) L - alanin - tere - butil - észter - hidrokloridot, 6,1 g (72 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot és 4,9 g (33,1 mmól) nátrium-jodidot adunk. A kapott oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, dietil-éterbe öntjük, és vízzel kétszer majd 10 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A dietii-éteres oldatot l n sósavoldattal háromszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat szilárd nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk, és etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktunokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 8,9 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Az anyag egyrészét etil-acetátból átkristályosítva 106,5- 110 °C olvadáspontú (S) - N - [3 - (benzoii - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanin - tere - butil - észtert kapunk fehér szilárd anyagként. b) (S) - N - [3 - (Benzoii - amino] - 4 - fenil - 2- oxo - butil] - L - alanin - monohidroklorid. 2,95 g (5,4 mmól) a) pontban kapott termék 39 ml 1,4 n ecetsavas sósavoldattal készített oldalát szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel leöblítjük és megszárítjuk, így 2,27 g (S) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanin - monohidrokioridot kapunk, amelynek olvadáspontja 208- 209 °C (bomlás). [a]u = -IV (c = 0,38; metanol). A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél, kloroform : metanol : ecetsav = 4:1:1; Rf = 0,51. Az elemanalizis eredményei a CMH22N204 • HC1 összegképletre: számított: C% 61,64; H % 5,93; N % 7,17; Cl % 9,07; mért: C% 61,33; H % 5,97; N % 7,17; Cl % 8,79. c) (S) - N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanin. 2,1 ml (15 mmól) trielil-amint adunk 2,0 g (5,1 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 17
