187068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin kritályos benzol-szulfonát-sói előállítására
1 ) 87 068 2 p-laktamáz közvetíti, a tenyészet szinergetikusan reagál az ampicillin és sulbactam kombinációjára. Standard görbét készítettünk az ampicillinnél fentemlített módon. A kísérleti tányérokat úgy állítjuk elő, hogy 1 ml Pasteurella histolytica egy éjszaka készített tenyészetét hozzáadjuk 100 ml Mueller-Hinton-féle agárhoz, amelyhez hozzáadtunk 50 pg/ ml ampicillin és 5 % steril marhavért. A lemezeket 37 °C-on inkubáltuk 18 óra hosszat, majd a zónákat lemértük. Oldékonyság A sók vízoldékonyságát és szimulált gyomornedvben mutatott oldékonyságát pepszin nélkül (pH = 1,2) összehasonlítottuk. Az oldékonysági egyensúlyt nem határoztuk meg, mivel a vegyületek vizes rendszerekben az ilyen egyensúly eléréséhez szükséges ideig nem teljesen stabilak. így az oldékonyságot úgy határoztuk meg, hogy az anyagot intenzíven kevertettük 30 percig az oldószerrel együtt, a kapott elegyet ezután leszűrtük és az oldatban levő vegyület mennyiséget nagynyomású folyadékkromatográfiás úton határoztuk meg Az eredményeket a II. táblázat mutatja. II. táblázat Szultamicillin sók látható oldékonysága vízben és szimulált gyomornedvben (pepszin nélkül, pH = 1,2) Látható oldékonyság, mg/ml Szimu-Só Víz Végső pH Iáit gyomornedv Végső pH Hidroklorid > 94 (2,0) > 79 (1,12) Benzolszulfonát,2H20* 2,15 (3,4) 1,8 (2,0) 4-klór-benzolszulfonát.2-h2o* 3,3 (3,8) 6,3 (U) * kristályos Kristályosság Röntgen por diffrakciós mintákat kaptunk egy réz sugárzást és szintillációt számláló detektorral ellátott Siemens diffraktométeren, A sugár intenzitást a 2 teta-szög függvényeképpen jegyeztük fel 2“/perc letapogatási sebességgel. A szultamicillinbenzolszulfonát-dihidrát és a szuitamicillin-4-klórbenzolszulfonát-dihidrát kristályosságát a sók röntgen por diffrakciós mintáiban a sokszoros csúcsokkal igazoltuk. Stabilitás A három sót 50 °C-on tároltuk 3 hétig és azt találtuk, hogy a kristályos benzolszulfonát.2H20 és a 4-klór-benzolszulfonát.2H20 97 illetve 100 %osan megtartották hatásukat, a hidroklorid só csak 67 %-ban tartotta meg eredeti hatását ugyanezen el tételek mellett. Nagynyomású folyadékkromatográfia Az oldékonyság és stabilitás vizsgálatok során a fenti anyagok mintáit nagynyomású folyadékkromatografálássaí is megvizsgáltuk és Chromegabond C-8* oszlopot használtunk (belső átmérő 4,6 mm x 30 cm). A mozgó fázis 30 súly % acetonitrilt tartalmazott pH 3-as foszfát-pufferben (0,1 m). Áramlási sebesség 1,6 ml/perc. Kimutatás UV segítségével 230 nm-nél. * ES Industries védjegye. Ha a találmány szerint előállított antibakteriális hatású sót emlősöknél, különösen embernél használjuk, akkor a hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk vagy más antibiotikus hatású anyagokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal keverhetjük össze. A hordozót vagy hígitószert a felhasználás módja szerint választjuk meg. így például, ha orálisan kívánjuk a szert adagolni, akkor a találmány szerint előállított antibakteriális hatású hatóanyagot tabletta, kapszula, cukorka, pirula, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió stb. formájában használhatjuk fel az ismert gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag és a hordozó aránya természetesen a hatóanyag kémiai természetének, oldékonyságának és stabilitásának, valamint a kívánt dózisnak a függvénye. Orális alkalmazásra szolgáló tabletták esetében hordozóként rendszerint laktózt, nátriumcitrátot vagy foszforsav-sókat használunk. Különböző szétesést elősegítő szert, például keményítőt, csúszást elősegítő szert, pl. magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot használhatunk a tablettáknál. Az orális adagolásra alkalmas kapszula formához hasznos hígítószer a laktóz, valamint a nagy molekulasúlyú polietilén-glikoiok, pl. 2000-4000 molekulasúlyú polietilén-glikoiok. A találmány szerint előállított kristályos szultamicillin-benzolszulfonát-dihidrát előnyös oldékonysági és stabilitási tulajdonságai következtében gyermekeknél különösen előnyös adagolási mód a vizes szuszpenzióval történő adagolás orálisan. Az ilyen szuszpenziók előállításához az (I) általános képletü kristályos dihidrátot pufferekkel, emuigeáló- és szuszpendáló-szerekkel kombinálhatjuk. Kívánt esetben édesítő- és/vagy Ízesítő-szereket is adhatunk hozzá. A kapott szuszpenziót víz, különösen jégszekrényben hűtött víz jelenlétében tárolhatjuk jelentős időszakon át. Azonban az elegyet száraz por formájában is előnyösen tárolhatjuk ameddig a felhasználása nem időszerű, ekkor megfelelő hígítóval, pl. vízzel keverik össze. Mint már említettük, a találmány szerint előállí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
