187002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 187002 9 2. Ilipoglikémiás holds Eljárás: Éheztetett hím vagy nőstény KKy egereket használtunk, amelyek genetikailag elhízottak és diabetikusuk, (10—13 hetesek, csoportonként 5 állat) és a tesztvegyiiletek hipoglikémiás hatását vizsgáltuk. Ilymódon valamennyi KKy egeret 18—20 óra hosszat éheztettiik, majd 4-(4-klórfenil)-2-metil-oxazoI-5-propionsav 5%-os gumiarábikumoldattal készített szusz - penzióját adagoltuk orálisan az egereknek. A kezelés után 0, G0 és 120 perccel vérmintát vettünk a szemgödri vénás fonatból, hogy megmérjük a vérgliikózszintjét. A vérgliikózszint mérését a gliikóz-oxidáz-módszerrel hajtottuk végre. Eredmények: A 2. táblázatból kitűnik, hogy a tesztvegyiilet vérgliikózszint-csökkentő hatása az éheztetett KKy egereken dózisfüggő volt és több mint 120 percig tartott. 2. Táblázat Dózis Vérglükóz (mg/dl) (mg/kg, PO) 0 perc 60 perc 120 perc Kontroll-175± 10 188+33 161 ±30 csoport Teszt-10 176± 30 169+29 137± 20 csoport 20 173± 31 144± 37 128±28 50 172 ±32 128± 40 110±34 3. Glükóz-tolerancia javító hatás Eljárás: A találmány szerint előállított vegyidet glükóz-tolerancia javító hatását öröklött kövér zsíros patkányokon vizsgáltuk, melyek csökkent glükóz-toleranciát mutatnak (9—10 hetesek, 5 állat csoportonként). Mindegyik kövér patkányt 20 óra hosszat éheztettünk, majd 100 mg/kg 4-(4-klórfenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavat adagoltunk a patkányoknak, 5%-os gumiarábikumoldattal készített szuszpenzió formájában, orális úton. 90 perc múlva a patkányt orálisan 2 g/kg glükózzal terheljük. 0, 30, 60, 120 és 180 perccel a glükóz-adagolás után vérmintákat vettünk a farokvégi vénából, hogy a vér-, glükóz- és plazmainzulin-szinteket mérjük. Eredmények: A vérgliikózszint lényegesen csökkent a kontrollcsoporthoz képest. így 30, 00, 90 és 120 perccel a glükóz-adagolás utána vér glükózszintje 61, 62, 64 és 74%-os volt a megfelelő kontrollszintekhez képest. A vérinzulin-szint jében nem volt lényeges különbség a teszt- és a kontrollcsoportok között. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk. 1 1. póltla 1. 9.Ö g-a-brómprupiofénon és 26,4 g aeetamid ('legyét olajfürdőn melegítjük 130 140 °C-on 40 percig. Hűtés után telített vizes nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és az ('legyet etilészterrel extraháljuk. Az (■teres bázist vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson továbbdesztilláljuk, így 6,4 g (82,9n0) 2,5-dimetil-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában, amelv 23 Hgmm nyomáson 148—152 °C-on forr. 2. 6,0 g 2,5-dimetil-4-fenil-oxazol, 6,6 g X-brómszukeinimid, 0,3 g azo-bisz-izobutironitril és 120 ml széntetraklorid elegyét vissza folyató hűtő alatt forraljuk keverés közben 5 percig. A reakeióelegvet vízzel telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és ismét vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és az olajos maradékot állni hagyjuk és így kristályok formájában 5-brómmetiI-2-metil-4-fenil-oxazolt kapunk 9,2 g termeléssel (98,9%). Etanolból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, op: 80—81 °C. Analízis a CnHlo-BrXO képlet alapján C H X számított: 52,41% 4,00% 5,56% talált: 52,57% 4,02% 5,71% 3. 1,48 g G0%-os nátriumhidridet olajban hozzáadunk részletekben dietilmalonát (11,7 g) 40 ml X,X-dimetilformamiddal készített oldatához és az elegyet 10 percig keverjük. 9,2 g 5-brómmetil-2-metiI-4-feniI-oxazol 20 ml X,X-dimetilformamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etilészterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen o sz 1 o p k rctm a t o g ra iá lássál tisztítjuk. (Szilikagél: 120 g eluálószer hexán és etiléter 3 : 2 arányú elegye). 8 g 2-(2-metil-4-fenil-5-oxazolil-metil)-malonsav-dietilésztert kapunk olaj formájában. Az XMR (CDCla) ó: 1,22 (6H. t), 2,45 (3H. szingulett), 3,33—3,97 (3H. multiplett), 4,23 (4H. kvartett, 7,20— 7,83 (5H. multiplett). 4. 8 g 2-(2-metil-4-fenil-5-oxazolil-metil)-malonsav-dietilésztert feloldunk 50 ml ecetsav és 20 ml 6 n sósav elegyében és az oldatot keverés közben 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk és a maradékot 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és etiléterrel mossuk. A lúgos oldatot koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk be és így 4,S5 g 2-metil-4-fenil-oxazol-5-propionsavat kapunk kristályok formájában (az 5-brómmetil-vegyületből az össztermelés 57 5%). Etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, termelés 3,40 g (a brómmetil-vegyületből kiindulva a termelés 40,3"01 olvadáspont: 156— 157 °C. Analízis a ClaHlaXOa képlet alapján C H X számított: 67,52",, 5,67",, 6,06% talált: 67,58" „ 5,66" „ 6,02" 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
