186987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-etil-azetidinon-származékok előállítására
2 186987 3 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 4-(2-hidroxi-etil)-2-azetidinon előállítására. A vegyidet a (±)-thienamycin és rokonvegyületei gyártási közbenső terméke. Az I képletű vegyületet és előállításmódját a 2 751 597 számú NSZK-beli közrebocsátási írat ismerteti. E szintézisut rendkívül gazdaságtalan, mert az első eljárási lépés 10 % alatti, több további lépése 50 % alatti kitermeléssel megy végbe. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az I képletű vegyidet az ismertnél lényegesen jobb kitermeléssel állítható elő V általános képletű vegyöletekből. Az (V) általános képletben R1 fenilcsoportot vagy egy vagy több alkoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyíiletek előállítására, oly módon, hogy aj egy (V) általános képletű vegyületet — ahol R1 a már megadott jelentésű — (III) általános képletű új tiol-észterekké alakítunk —- a (III) általános képletben R1 jelentése a fenti és R fenilcsoportot jelent —, a kapott (III) általános képletű vegyületből az R1 védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott új (II) általános képletű vegyületet — a (TT) általános képletben R jelentése fenilcsoport — redukáljuk, és a, kapott terméket kinyerjük, vagy a2 egy új (III) általános képletű vegyületből az R1 védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott új (II) általános képletű vegyületet — a (II) és (III) általános képletben a szubsztituensek jelentése az a, eljárásnál megadott — redukáljuk, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a3 egy új (II) általános képletű vegyidetet redukálunk, és a kapott terméket kinyerjük. A kiindulási vegyületeket saját korábbi bejelentéseink (2264/80 és 4012/81) védik, előállításmódjukat azonban a jelen bejelentés példáiban is ismertetjük. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket a jelen bejelentés ismerteti elsőként. A találmány szerinti eljárás értelmében először egy (V) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű tiolészterré alakítunk. Az (V) általános képletű vegyületet az önmagában ismert Wolff-átrendezésnek vetjük alá, amikoris az <x-diazo-keton oldallánc először nitrogénvesztés közben ketén-oldallánccá, majd a jelenlevő tiollal, előnyösen tio-fenollal reagálva a (III) általános képletű tiofenol-észterré alakul. A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya fénnyel való besugárzással, termikus behatással, vagy az előzők kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénnyel való besugárzás bizonyidt a legelőnyösebbnek. A besugárzást például fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük adott esetben valamely iners szerves oldószer jelenlétében. A kapott (III) általános képletű vegyületből ezután az R1 helyén álló dimetoxi-benzil védőcsoportot valamely oxidálószerrel, előnyösen valamely peroxi-diszulfáttal, például kálium- vagy nátrium-peroxidiszulfáttal lehasítjuk. A reakciót valamely, kb. 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. A kapott (II) általános képletű vegyületet ezután redukáljuk. A redukciót valamely komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifémbórhidriddel rövid szénláncú alkanolban végezzük. A kapott terméket bepárlás és/vagy extrakció útján nyerjük ki. Az eljárást a következő példával szemléltetjük: /. példa 4-(2-Hidroxi-etil)-2-azetidinon 0,440 g (2 mmól) fenil-[(4-oxo-2-azetidinil)-tiola,cetát] 5 ml metanollal készült oldatához 0,080 g (2mmól) nátrium- [tetrahidrido-borát(III) ]-ot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 2 óra eltelte után újabb adag (0,080 g) nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]ot adunk az elegyhez. összesen 4 óra szobahőmérsékleten való keverés után az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. A maradékból 6 ml kloroformmal szuszpenziót készítünk és azt leszűrjük. A szűrletet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel feldolgozzuk (Adszorbens: Kieselgel PF254-366, kifejlesztő elegy: benzol-aceton 7 : 3). Kitermelés: 0,156 g (68 %) cím szerinti vegyület Elemanalízis a C5H9N02 (115,3) összegképletre: számított %: N 12,17; talált %: N 11,95. IR(KBr) : 3300, 2900, 1740, 1660 cm-1. 'H-NMR: 8 1,75—1,95 m (2H), 2,25 s (1H, deuterálható), 2,63 ddd (1H, Jgem= 14,8 Hz, JTi0=2,5 Hz, Jh.0_o_nh=1.5Hz), 3,11 ddd (1H, Jgem=14,8 Hz, Jvio=5,0 Hz, Jh-o-o-nh =2,0 Hz), 3,70—3,90 m (3H), 6,48 s (1H deuterálható). A példa kiindulási anyagát a következőképpen állíthatjuk elő : Ijl. 109,7 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-aceton = 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2X200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 122 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Akivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72 %) dietil-[(N-benzil-N-)2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]. Op.: 62—63 °C (etanol) IR(KBr): 1750/1725 cm'1, d. Ij2. 61,7 g (0,149 mól), az Ijl. példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-)2,3-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
