186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
2 186977 3 A találmány tárgya új eljárás a gyulladásgátló hatású piroxicam, illetve piroxicammá alakítható vegyületek előállítására. A gyulladásgátlóként igen hatásos piroxicamot először Lombardino írta le a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A piroxicam előállítására itt ismertetett módszerek egyike abban áll, hogy egy megfelelő 3-karbonsav-észtert 2-aminopiridinnel reagáltatnak. Közelebbről észterként az alkilrészben 1—12 szénatomot tartalmazó alkilésztereket és az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó fenil-alkilgsztereket említenek. A konkrétan ismertetett észter a (ül) képletű metilészter [lásd még Lombardino és munkatársai publikációját a J. Med. Chem., 14. 1171—1175 (1971) szakirodalmi helyen]. A 191716 számú, 1980. szeptember 29-én az Amerikai Egyesült Államokban benyújtott szabadalmi bejelentésünkben utaltunk arra, hogy a metilészter helyett a megfelelő 2-metoxi-etilészter használatának bizonyos előnyei mutatkoznak a 2-amino-piridinnel történő reagáltatás során. A piroxicam előállítására a szakirodalomból a továbbiakban ismertté vált módszerek közé tartozik a 3,4- -dihidro -2 -metil-4-oxo -2 H-1,2 -benzotiazin-1,1 -dioxid 2-piridil-izocianáttal történő reagáltatása (lásd még a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a 4-hidroxi-2-metil-2 H-l,2-benzotiazin-3-karboxanilidek átamidálása 2-amino-piridinnel (lásd a 3 891 637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a (IV) általános képletü vegyületek ciklizálása (lásd a 3 853 862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), egy 4-(l—3 szénatomos alkoxi)-2-metil-2 H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxid 2-amino-piridinnel történő kapcsolása, majd az enolos éterkötés hidrolizálása (lásd a 3 892 740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a 4-hidroxi-2-metil-2 H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavnak 2-amino-piridinnel történő kapcsolása a megfelelő savkloridon át (lásd a 4 100 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és a 4-hidroxi-N-(2-piridil)-2 H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid metilezése (lásd az 1 069 894 számú kanadai szabadalmi leírást). Felismertük, hogy az (I) általános képletű piroxicamszármazékok — a képletben Y jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy 2-piridil-aminocsoport — előállíthatok, ha az (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, poláris közömbös oldószerben, legalább két mólekvivalens bázis, mégpedig egy fém-hidrid, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkálifém-alkoholát, kálium-hexametil-diszilazán vagy kálium-diizopropil-amin valamelyikének jelenlétében, közel 25 °C és közel 70 °C közötti hőmérsékleten, olyan reakcióidővel, amekkorára a reakció teljessé válásához szükség van. A találmány szerinti eljárásban közömbös oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-amidot vagy l-metil-2-pirrolidont használunk. A találmány szerinti eljárásban fém-hidridként előnyösen kálium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kalcium-hidridet használunk. Különösen előnyös a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során olyan (VT) általános képletű vegyületek használata, amelyek képletében X jelentése klór- vagy brómatom, és Y jelentése metoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy 2-piridil-iminocsoport, oldószerként dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid alkalmazása, valamint fém-hidridként nátrium-hidrid használata. Egy másik különösen előnyös foganatosítási mód értelmében oldószerként dimetil-szulfoxidot, bázisként kálium-hexametil-diszilazánt és olyan (VI) általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében Y jelentése metoxicsoport és X klóratomot jelent. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében a korábbiakban említett előnyös oldószerek valamelyikét bázisként egy olyan alkálifém-alkoholáttal együtt használjuk, amelynek alkilrésze 1—4 szénatomot tartalmaz. így különösen előnyös a kálium-terc-butilát használata bázisként dimetil-szulfoxiddal és (VI) általános képletü vegyületként egy olyan vegyülettel együtt, amelynek képletében X klóratomot és Y metoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül az Y helyén alkoxi- vagy 2-metoxi-etoxicsoportot tartalmazók köztitermékek, amelyek a technika állásánál ismertetett módszerek valamelyikével piroxicammá alakíthatók. Ugyanakkor az Y helyén 2-piridil-iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület maga a kiváló gyulladásgátló hatású piroxicam. A találmány szerinti eljárás határozottan előnyösebb más, ugyancsak piroxicamhoz, illetve az említett köztitermékhez vezető eljárásoknál azáltal, hogy a 4-hidroxi-2 H-l,2-benzotiazin gyűrűrendszer metilezése elmarad, minthogy a metilcsoportot a könnyen hozzáférhető N-metil-szacharin, mint kiindulási anyag használatával visszük be a molekulába. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással az előállítani kívánt vegyületek egyetlen műveletben nagy hozammal állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (la) általános képletű vegyületeket — a képletben Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy 2-metoxi-etoxicsoport — úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, jelentése az (la) általános képletnél megadott, míg X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent •— egy mólekvivalensnyi fém-hidriddel reagáltatunk, poláris közömbös oldószerben, mintegy 25 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten, annyi időn át, amennyi a reakció teljessé válásához szükséges. Ennél az eljárásnál oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, dímetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-amidot vagy 1 -metil-2-pirrolidont használunk. Ennél az eljárásnál fém-hidridként előnyösen kálium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kalcium-hidridet használunk. Különösen előnyösen úgy járunk el, hogy kiindulási anyagként X helyén klóratomot és Rj helyén metoxivagv 2-metoxi-etoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, oldószerként dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot és fém-hidridként nátrium-hidridet használunk. Az (la) általános képletű vegyületek tehát értékes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
