186972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kokcidiózis ellenes hatású készítmény és baromfi-premix előállítására
2 186972 3 A találmány tárgya egy poliéter típusú antibiotikum és egy anilin-származék kombinációját tartalmazó készítmény előállítása. E kombinációban az egyes összetevők egymásnak a kokcidiózis fertőzésekkel szemben mutatott hatását kölcsönösen erősítik. À találmány tárgya eljárás olyan készítmény előállítására, amely poliéter típusú antibiotikumként monenzint, azaz 2-{5-[3,5-dimetil-6-hidroxi-6-hidroximetil-2-tetrahidropiranil)-3-metil-2-tetrahidrofuril]-5- -etil-2-tetrahidrofuril}-9-hidroxi-ß-metoxi-a, y, 2,8-tetrametil-l,6-dioxaspiro[4,5]dekán-7-vajsavat annak valamely sóját vagy uretán-származékát, és valamely anilin-származékként 2,4-dmitro-ï\T-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-6-(trifluor-metil)-anilint, 2,4-dinitro-N'-[4-(l,l-2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-6-(trifluor-metil)-anilint vagy 2,4-dinitro-N-[4-(pentafluor-etoxi)-fenil]-G-(trifluor-metil)-anilint tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás baromfitáp premix-készítmény előállítására, amely a fent említett kombinációt tartalmazza, valamely, takarmányozásra alkalmas, megfelelő vivőanyag, hígítószer vagy kötőanyag kíséretében. A jelen találmány szerinti, kokcidiózis ellenes hatású készítmény valamennyi összetevője az irodalomból ismert. A poliéter típusú antibiotikumokat széles körben alkalmazzák a baromfiak kokcidiózis fertőzéseinek leküzdésére. A kokcidiózis-ellenes szerként legszélesebb körben használt poliéter típusú antibiotikum a monenzin- átrium (3 501 568. számú amerikai szabadalmi leírás). Legújabban leírták, hogy a poliéter típusú antibiotikumok szinergizmus révén kölcsönösen erősítik a nikarbazin és a 4,4’-dinitro-karbanilid kokkuszellenes fertőzésekkel szemben megmutatkozó hatékonyságát (4 218 438 számú amerikai szabadalmi leírás). A jelen találmány szerinti készítményben szereplő kombináció másik összetevője egy 2,4-dinitro-N-[4- -(fluor-alkoxi)-fenil]-6-(trifluor-metil)-anilin-származék. Ilyen vegyületeket mint gombaellenes szereket írt le a 110 308. számú amerikai szabadalmi bejelentés és a 156. számú európai szabadalmi bejelentés. A 110 307. számú amerikai szabadalmi bejelentés ismerteti az ilyen vegyületeknek a kokkuszos fertőzések leküzdésére való alkalmazását. Ismeretes ugyan, hogy a jelen találmány szerinti készítményben jelenlévő kompozíció egyes összetevői kokkuszellenes hatást mutatnak, az irodalomban nem írják azonban le, hogy ezen összetevők kölcsönösen (szinergizmus révén) erősítik egymás hatását. így a találmány tárgya egy szinergizmust mutató kokkuszellenes hatású készítmény, valamint eljárás a baromfiak kokkuszos fertőzésének ilyen kombinációk alkalmazásával való leküzdésére. Poliéter típusú antibiotikumokat termelnek bizonyos Streptomyces-fajok. A poliéter típusú vegyietekre jellemző, hogy molekulájukban nagyszámú gyűrűs éter található. Ilyen vegyietekről szóló összefoglaló cikkek: Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology (A kémiai technológia enciklopédiája), 3. kötet, 3. kiadás, John Wiley and Sons, Inc. 1978., 47. oldal; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 10. kötet, Academic Press, N. Y. 1975., 246. oldal; és J. Chrom. Lib., 15. kötet, Elsevier Scientific Publishing Co., N. Y., 1978., 488. oldal. Amint ez a fermentáció útján kapott termékeknél szokásos, a poliéter típusú antibiotikumok általában nem csak egyetlen vegyületből állnak. A találmány szerű ti kombinációk körébe beletartoznak az ilyen, tiszta vegyületeket (faktorokat) tartalmazó kombinációk, valamint a faktorok keverékeit tartalmazó kombinációk is. Ezenkívül számos poliéter típusú antibiotikumnak ismeretesek bizonyos származékai, például észterei, éterei, sói, amidjai és más, hasonló származékai, és ezek általában önmagukban is hatásosak, vagy pedig in vivo körülmények között könnyen az antibiotikum aktív formájává alakulnak át. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti kombinációkban valamennyi ilyen származékot is használhatjuk. A hatáshoz csak az szükséges, hogy a poliéter típusú antibiotikum aktív molekularésze bejusson a szervezetbe, és így elérje a kokkuszos fertőzés helyét. A jelen találmány szerinti kombinációkat tartalmazó készítményekben alkalmazható tipikus poliéter típusú antibiotikumok a következők. A monenzint, amely az A-, B- és C-faktorokból, valamint ezek sóiból áll, a 3 501 568. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Leírták a monenzin számos származékát, például a 3 832 358. számú amerikai szabadalmi leírásban és a 11 859. számú európai szabadalmi leírásban. A jelen találmány szerinti egyik különösen előnyös kombináció a monenzin, mégpedig elsősorban az A- és B-faktor nátrium-sója, és valamely anilin-származék, különösen a tetrafluor-etoxi-anilin-származék kombinációja. Ugyancsak előnyös all 859. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett monenzin-4-bróm-fenil-uretán, és valamely anilin-származék kombinációja. A jelen találmány szerinti készítményben jelenlévő anilin-származék (I) általános képletében R jelentése trifluor-metoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxivagy pentafluor-etoxicsoport. Ilyen vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy 2,4-dinitro-6-trifluor-metil-fenil-klorid és valamely 4-(fluor-alkoxi)-anilin-származék molárisán körülbelül azonos mennyiségét valamely alkalmas oldószerben, mint példáid etanolban, valamely savmegkötő szer, mint például trietil-amin jelenlétében reagál tat juk. Ilyen vegyületeket ismertet a 4 304 791. számú amerikai szabadalmi leírás. A találmány értelmében a poliéter típusú antibiotikumot és az anilin-származékot olyan mennyiségekben kombináljuk, amely mennyiségek egymás hatását szinergizmus révén kölcsönösen erősítik legalább egy, kokkuszos fertőzést kiváltó mikroorganizmussal szemben. E hatóanyagok akkor erősítik egymás hatását szinergizmus révén, ha a kombinációban körülbelül 1 súlyrész és körülbelül 10 súlyrész közötti mennyiségű, poliéter típusú antibiotikum, és körülbelül 10 súlyrész és körülbelül 1 súlyrész közötti mennyiségű anilin-származék van jelen. A találmány szerinti eljárás jellemző módon abban áll, hogy baromfiak kokkuszos fertőzésének leküzdésére a baromfiaknak, általában orális adagolásban olyan baromfitápot adunk, amelyben körülbelül 5 ppm és körülbelül 125 ppm közötti mennyiségű anilin-származék, valamint annyi poliéter típusú antibiotikum van jelen, amely az anilin-származékkal egymás hatását kölcsönösen, szinergizmus révén erősítik, például legalább egy, kokkuszos fertőzést okozó Eimeria-törzzsel szemben. A jellemző, poliéter típusú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
