186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
8 186962 9 jelenlétében, inert oldószerben végrehajtott reakciója útján. Amennyiben alkilezőszerként egy (XIII) általános képletű halogenidet — különösen kloridot — alkalmazunk, célszerűen a (Ilb) általános képletű vegyidet alkálifém-sóját alkalmazzuk vagy a reakciót olyan erős bázis jelenlétében végezzük el, amely a (Ilb) általános képletű vegyületből alkálifém-só képzésére képes. Ilyen bázisként pl. alkálifém-hidrideket vagy alkálifémalkoholátokat alkalmazhatunk. Dialkil-szulfátos alkilezés esetén bármely szervetlen bázist (pl. alkálifémkarbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. káliumkarbonátot vagy kálium-hidroxidot) felhasználhatunk. Inert oldószerként aromás szénhidrogéneket, kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy — szervetlen bázisok felhasználása esetén — kis szénatomszámú ketonokat (pl. acetont) alkalmazhatunk. A (üb) általános képletű vegyületeknek a gyűrűzárásnál keletkező alkálifém-sóit kívánt esetben a (üb) általános képletű vegyidet izolálása nélkül közvetlenül is éterezhetjük. A hidroxilcsoport megvédésére hidrolízis vagy hidrogenolízis útján lehasítható védőcsoportokat (pl. benzilvagy kis szénatomszámú acilcsoportokat) alkalmazhatunk. Az a’) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általa- ’ nos képletű fenil-glicin-származékot (mely képletben R’5ésR’„ jelentése a fent megadott; ezeket a vegyületeket a megfelelő anilin-származékok és klór-ecetsav reakciójával állítjuk elő) valamely (XV) általános képletű o-klór-benzoesav-származékkal reagáltatunk (mely képletben R’3 és R’4 jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű savak alkálifém-sóit (előnyösen kálium-sóit) és a (XV) általános képletű savak alkálifémsóit (előnyösen kálium-sóit) magasabb hőmérsékleten — pl. 100—150 °C-on — szervetlen bázis (pl. káliumkarbonát) és réz-katalizátor (pl. rézpor) jelenlétében, poláros oldószerben (előnyösen vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében) reagáltathatjuk. A reakcióban egy (XVI) általános képletű vegyü- Iet keletkezik (mely képletben R’3,R’j,R’sé8R’ejelentése a fent megadott). A kapott (XVI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő észterezéssel alakíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyületté, pl. egy RnOH általános képletű alkohollal kénsav jelenlétében magasabb hőmérsékleten — pl. a reakcióelegy forráspontján — való reagáltatással. Az a') eljárás különösen olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R3 és R4 hidrogénatomot vagy a fenil-glicin-származékkal reakcióba nem lépő szubsztituenseket képvisel. A fenilglicin-származékkal való reakcióra képes szubsztituenseket tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakció során a (XVI) általános képletű vegyület mellett többszörösen helyettesített melléktermékek is keletkezhetnek. A kívánt reakcióterméket a melléktermékektől kromatográfiás úton választhatjuk el. A V) eljárás szerint a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A (XI) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifém-sója — pl. nátrium- vagy lítiumsója — alakjában, inert oldószerben, kb. 100—170 °C-on reagáItatjuk a (XII) általános képletű vegyülettel. Oldószerként az adott hőmérséklet-tartományban forró inert szerves oldószereket (előnyösen dimetil-formamidot.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen rézkatalizátor (pl. rézpor, réz(I)- vagy réz(II)halogenidek) jelenlétében hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületek alkálifém-sóit önmagukban ismert módszerrel valamely erős bázissal (pl. alkálifém-alkoholátok, -hidridek vagy -hidroxidok) történő reagáltatással adott esetben in situ állíthatjuk elő. A (Ha) általános képletű 3-hidroxi-indol-vegyületek előállításánál acilvédőcsoportként 2—5 szénatomos acilcsoportok — előnyösen aeetilcsoport — jöhetnek tekintetbe. A V) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon így állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű antranilsav-észtert (mely képletben R’3 és R’4 jelentése a fent megadott és R10 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) klór-ecetsavval vagy egy klór-ecctsav- (kis szénatomú) alkil-észterrel reagáltatunk önmagában ismert módon. A reakció során (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R’3,R’4 és R10 jelentése a fent megadott és Ru jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport). Az R12 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIII) általános képletű savat önmagában ismert módon egy RuOH általános képletű alkohollal észterezzük (mely képletben Rn jelentése a fent megadott). A kapott diésztert önmagában ismert módon egy (XIX) általános képletű vegyület keletkezése közben ciklizáljuk (mely képletben R’3,R’4és Ru jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket a hidroxilcsoport önmagában ismert módon végrehajtott éterezése, ill. észterezése útján a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XVIII) általános képletű észterek gyűrűzárását pl. a (X) általános képletű észterek ciklizá eiójára a korábbiakban megadott körülmények között végezhetjük el. A (XIX) általános képletű vegyületek éterezését a (Ilb) általános képletű vegyületek éterezése kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A b' eljárás különösen olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R5 és R„ hidrogénatomot vagy a (XI) általános képletű vegyületek alkálifém-sóival reakcióba nem lépő subsztituenseket jelent. A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag értékes vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható hasznos és értékes közbenső termékek. A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismeri módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és Z jelentése a fent megadott), majd a kapott (XXI) általános képletű vegyületben (mely képletben R4, R2, R3, Rt, R9j R6 és Z jelentése a fent megadott) lévő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon aminolitikusan lehasítható Y csoportot cseréljük le. A (II) és (XX) általános képletű vegyületek reakcióját a szokásos amid-képzési módszerekkel végezhetjük el, így pl. a (II) és (VI) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülményeket alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
