186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
2 186962 3 Találmányunk új l-fenil-2-(amino-alkil-amino-karbonil)-indol-származékok, sóik, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az e vegyületek készítésére felhasználható közbenső termékek előállítására vonatkozik. A 701.023 sz. belga és az 1.503.908 sz. francia szabadalmi leírásban antiemetikus és központi idegrendszeri csillapító hatású 2-karboxamido-indol-származékok kerültek ismertetésre. Az 1527M és az 1.313.759 sz. francia szabadalmi leírásokban szintén antiemetikus, továbbá helyi érzéstelenítő és antifibrilláris hatással rendelkező 2-karboxamido-indol-származékokat írtak le. Találmányunk célkitűzése értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítása. Azt találtuk, hogy az új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok értékes farmakológiai — különösen antiaritmiás — hatásokkal rendelkeznek, előnyös hatás-profilt mutatnak, terápiás indexük jó és toxicitásuk csekély. Az új vegyületeket fenti tulajdonságaik alapján gyógyászati készítmények — különösen szívritmuszavarok ellen felhasználható készítmények — előállítására alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ; Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R„ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R„ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R„ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport; vagy R8 és R9 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek; Z jelentése 2—5 szénatomos alkilcncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján adott esetben hidroxil-helyettesítőt hordozhat). Az (I) általános képletű vegyületekben levő fenil-gyűrűkhöz kapcsolódó, R3, R4> R5 és R6 helyén levő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy tercier butilcsoport ; előnyösen metil- vagy etilcsoport). A kétszeresen helyettesített fenil-gyűrűk alkiltartalmú-helyettesítőként előnyösen metil- vagy metoxicsoportokat hordozhatnak. A fenil-gyűrűk halogén-helyettesítői előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok, különösen előnyösen klórvagy brómatomok lehetnek. R3 és R4 előnyösen halogénatomot jelent. R., és R„ előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil csoportot képvisel. Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1—7 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előnyösen metilcsoport. A kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazhat. A kis szénatomBzámú c lkilcsoportok előnyös képviselői a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és tercier butilcsoport. R2 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R2 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport 1—4 szénatomot 'tartalmazhat és előnyösen egy Rj-el kapcsolatban felsorolt kis szénatomszámú alkilcsoport — különösen netil- vagy etilcsoport — lehet. Az Re és/vagy R9 helyén levő kis szénatomízámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, propil- és butilcsoportok). Az -NR8R9 csoport előnyösen etágazatlanláncú dialkil-amino-csoport -— pl. dietil-amino-csoport — lehet. Z 2—5 szénatomos alkiléncsoportot, előnyösen 2—4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoportot jelent. Amennyiben Z hidroxil-helyettesített alkiléncsoportot képvisel, jelentése előnyösen 2-hidroxi-propilén-csoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R„ R4, R6 és R6 jelentése a fent megadott és X jelentése hidroxilcsoport vagy valamely reakcióképes csoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R8, R8 és Z jelentése a fent megadott) ; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R2, R3, R4, R6, R„ és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 cs R, jelentése a fent megadott); vagy c) valamely (IVa) általános képletű vegyületet (mely képletben Rls R2, R3, R4, R5 és R„ jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z, R8 és R„ jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom); vagy d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R„ R2, Ra, R4, R5, R„ Rg és R, jelentése a fent megadott és Z’ jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján hidroxil-helyettesítőt hordoz), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3, R4, Rs és Rc jelentése a fent megadott és U jelentése hidrogénatom vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol n=l-—3) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 és R9 jelentése a fent megadott; amennyiben U hidrogénatomot képvisel úgy U’ jelentése valamely (V) általános képletű csoport és amennyiben U egy (V) általános képletű csoportot képvisel úgy U’ jelentése hidrogénatom); majd kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 2
