186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
2 186952 3 A találmány tárgya eljárás új biciklusos pirimidin- 5-on-származékok előállítására. A 7 6146—497. számú japán közrebocsátási iratban és az [Ann. Rep. Sankyo Res Lab. 29, 75 (1977)] irodalmi helyen leírták a 3-helyzetben amino-alkil-csoporttal helyettesített 4H-pirido [1,2-al] pirimidin-4- -on-származékokat, amelyekben az aminocsoport egy morfolino-, piperidino- vagy pirazin-gyűrű része lehet. A fenti vegyületek a szív- és érrendszerre és a központi idegrendszerre fejtettek ki hatást. A 37 265. számú európai közrebocsátási iratban számos olyan 3-(l-piperidinil-alkil)-4H-pirido [l,2-a]-pirimidin-4-on-származékot leírtak, amelyekben a piperidin-gyúrű aroilcsoporttal vagy annak valamely reakcióképes származékával van helyettesítve, a fenti vegyületek erőteljes szerotonin-antagonista hatásúak voltak. A jelen találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek a fenti rokonszerkezetű vegyületektől, hogy a találmány szerinti vegyületekben a 4H-pirido [1,2-a]pirimidin-5-on-molekularész helyett 5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on, 5H-l,3,4-tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on vagy 3,4-dihidro-2H, 6H-pirimido [2,1-b] [1,3] tiazin-6-on szerepel és a találmány szerinti vegyületek különböző pszichés megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű piperidin-származékok, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és sztereoizomerjeik előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidrogénatom vagy fenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, Alk jelentése rövid számláncú alkándül csoport, —C = CA etilén-, trimetiléncsoportot, vagy | | R4 R6 —C = N— vagy I általános képletű kétértékű R6 csoportot jelent, utóbbi képletben a szénatom kapcsolódik a kénatomhoz, és a képletrészekben R4, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R4 és R5 egy fenilgyűrű vagy egy 5—6 tagú, egy kettőskötést tartalmazó karbociklusos gyűrű részét képezheti, és Q jelentése egy (a) általános képletű csoport — a képletben Ar jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, X jelentése >C =0, >CH—OH, ]>CH2, >C[0 (rövidszénláncú)alkil]2 =- C = N—OH, vagy (c) általános képletű csoport, ahol q értéke 2 vagy 3 lehet —, vagy Q egy (b) általános képletű csoport — a képletben R8 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R9 R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése halogénatom vagy hidrogénatom. A fenti meghatározásokban a „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, a „rövidszénláncú alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil- vagy hasonló csoportot — értünk. Az Alk jelentésére használt rövidszénláncú alkándiil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos telített alkándiilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 rövidszénláncú alkilcsoportot, A trimetiléncsoporttól eltérő csoportot, Q olyan (a) általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében X jelentése karbonilcsoport, vagy Q olyan (b) általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R9, R10 és Rn jelentése hidrogénatom, R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és R3 jelentése hidrogénatom. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek az alábbiak : 6— [2- [4- (4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil ]-etil ]----3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-al]pirimidin-5-on ; 6-----[2- [4- (-4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil ]-etil ]-------2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-al] pirimidin-5-on és 6- —[2-[4-(lH-indol-3-il)-l—piperidinil]-etil- —3,7- dimetil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereoizomerjei. Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű megfelelő reakcióképes észtert egy (III) általános képletű, megfelelően helyettesített piperidinnel reagáltatunk. A (II) általános képletben A, R1 és Alk jelentése azonos az előzőekben megadottakkal és W reakcióképes kilépő csoportot — például halogénatomot, pontosabban klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot, így metil-szulfonil-oxi-, 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot — jelent. A (III) általános képletben R2, R3 és Q jelentése az előzőek szerinti. A reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakciót az általánosan használt N-alkilezési eljárás szerint hajtjuk végre. A reakció kivitelezésére előnyösen a reakció szempontjából semleges oldószert — például rövidszénláncú alkanolt, így metanolt, etanolt, propanolt, butanolt vagy hasonló vegyületet; aromás szénhidrogént, így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt vagy hasonló vegyületet; étert, így 1,4-dioxánt, 1,1 -oxi-bisz(propán)-t vagy hasonló vegyületet; ketont, így 4-metil-2-pentanont ; N,N-dimetilformamidot; nitro-benzolt vagy hasonló oldószert használunk. A reakció során felszabaduló savat előnyösen valamely bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal kötjük meg. Promotorként kis mennyiségű fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot adhatunk a reakcióelegyhez. A reakciósebességet a hőmérséklet emelésével növelhetjük, a reakcióhőmérséklet előnyösen a reakcióelegv forráspontjának megfelelő hőmérséklet. Egy adott (I) általános képletű vegyület szakemberek által jól ismert módszerekkel, funkciós csoportok átalakítására szolgáló eljárásokkal más (I) általános képletű vegyületté is alakíthatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy >CH—OH képletű csoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
