186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
16 186951 17 felhígítjuk és semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk, így 8,8 g 7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 136— 138 °C. Ezt 130 ml acetonitrilben 30 órán át forraljul keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásává’ 12,8 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és izopropiléterrel mossuk. Ily módon 20,6 p [(5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil -foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 295—29Í °C. Ezt keverés közben hozzáadjuk 2,61 g 50%-oe nátrium-hidrid 300 ml dimetil-szulfoxiddal és 200 nr diklór-etánnal készített szuszpenziójához és 6 órán át szobahőmérsékleten 7,15 g 3-piridin-karboxaldehidde reagáltatjuk. Ezután a diklór-etánt vákuumban lepároljuk, az oldatot jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropilalkoholból végzett kristályosítással 6,2 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil -5 H-tiazolo-[3,2-a ]pirimidin-5-ont kapunk, olvadás pontja 206—207 °C. NMR-spektrum (DMSO d6): Sppm = 6,41 (s) (1 H C—6 proton), 7,36 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,45 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,58 (d) (1 H, C—S proton), 7,82 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,06 (d) (1 H C—3 proton), 8,17 (dt) (1 H, C—4 piridil-proton) 8,60 (dd) (1 H, C—6 piridil-proton), 8,91 (d) (1 H C—2 piridil-proton); JHa Bp = 16 Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a megfelelő aldehidekkel az alábbi vegyületeket: 7-transz-[2-(2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a jpirimidin-5-on, olvadáspont: 231—232 °C; 7-transz-[2-(4-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-5-on, olvadáspont: 246—247 °C; 7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 213—216 °C; 7-transz-[2-(2-pirrolil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspont : 209—211 °C; 7-transz-[2-(l-metil-2-pirrolil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—212 °C; 7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 198—200 °C; 7-transz-[2-(3-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont] 230—233 °C; 7-transz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 208—209 °C; 7-transz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 175—177 °C; 7-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 185—186 °C; 7-transz- [2-(3-hidroxi-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont : 226—229 °C; 7-transz-[2-(4-hidroxi-3-jód-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 250—270 °C (bomlás); 7-transz-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 233— 234 °C; 7-transz-[2-(2-nitro-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a,•pirimidin-5-on, olvadáspont: 280—290 °C (bomlás): 7-transz-[2-(4-metil-fenil)-etenil,--5 H-tiazolo [3,2-a ;pirimidin-5-on, olvadáspont: 214—216 °C; 5. példa 8 g 2-amino-5-klór-tiazolt 40 g polifoszforsavbar 1 órán át keverünk 110 °C hőmérsékleten 15,8 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk és 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropiléterből végzett kristályosítással 7,45 g 2-klór-7-klór-metil-5 H-tiazolo [3,2-a1pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 123—125 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 10 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 9,42 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. így 10 g [(2-klór-5 H-tiazolo[3,2-a;pirimidin-5-on-7-il)-metii;-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 300—310 °C (bomlás). Ezt 40 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük 2,48 g, 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal. Az ilid így előállított oldatához hozzáadunk 2,45 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott 3-piridin-karboxaldehidet, és a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel felhígít juk és nátrium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és diklór-metán és izopropilalkohol elegyéből kristályosítjuk. így 4,3 g 2 -klór -7 -transz-[2 - (3 -piridil) -etenil; -5 H -tiazolo[3,2-a ;-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 189— 190 °C. NMR-spektrum (CDC12 Sppm = 6,24 (s) (1 H, C—6 proton), 6,91 (d) (1H, ß-etenil-proton), 7,30 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,71 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,82 (s) (1 H, C—3 proton), 7,87 (ddd) (1 H, C—4 piridil-proton), 8,55 (dd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, C—2 piridilproton); nß “ Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 3-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-' -[3,2-a;-pirimidin-5-on, olvadáspont: 191—193 °C; 2,3-dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etanil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 179—180 °C; 3-trifluormetil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil ;-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 224— 226 °C; 2-bróm-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—213 °C; 2-ciano-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 248—250 °C. NMR-spektrum (DMSO d6) Sppm: 6,40 (s) (1 H, C—6 proton), 7,32 (d) (1 H, ß-etenilproton), 7,44 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,72 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,11 (ddd) (1 H, C—4 piridilproton), 8,52 (m) (1 H, C—6 piridilproton), 8,84 (dd) (1 H, C—2 piridilproton), 9,00 (s) (1 H, C—3 proton); E-ß Hz. 6. példa 7,8 g 7-klórmetil-3-fenil-5 H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-ont (olvadáspontja 194—195 °C és az 5. példában leírt módon állítottuk elő) 250 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk keverés közben, visszafolyató hűtőalkalmazásával 8 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra betöményítjük, izopropiléterrel felhígítjuk és a csapadékot leszűrjük. így U g [(3-fenil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il])-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 50 ml di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
