186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186 933 15 12. példa Komponensek Mennyiség tablettánként mg Hatóanyag 108 Laktóz 15 Kukoricakeményítő 25 Magnézíumsztearát 2 A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és kemény zselatinkapszulába töltjük. 13. példa Komponensek Mennyiség tablettánként mg Hatóanyag 150 Laktóz 92 A fenti komponenseket összekeverjük és kemény zselatinkapszulába visszük. 14. példa pH 7-re pufferezett injektálható készítmény összetétele a következő: Komponensek Hatóanyag 0,2 g KH2P04 puffer 0,4 mólos oldat 2 ml KOH (1 n) tetszőleges mennyiségben . pH 7-ig Víz (desztillált, steril) tetszőleges mennyiségben 20 ml-ig 15. példa Alábbi összetételű szuszpenziót állítunk elő : Komponensek Hatóanyag 0,1 g Fumársav 0,5 g Nátriumklorid 2,0 g Metilparabén 0,1 g granulált cukor 25,5 g Szorbitol (70%-os oldat) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g ízesítőszer 0,035 ml Színezőanyag 0,5 mg Desztillált víz tetszőleges mennyiségben 100 ml-ig 16. példa Egy kezdeti edzési periódus után 24 himnemű Okamoto-Aoki törzshöz tartozó, spontán magasvérnyomású patkányt (Taconic Farms, Germantown, NY) négy állatból álló hat csoportba osztottunk szét. Az állatoknak közel egyforma átlagos szisztolés vérnyomása volt. A hat csoportot egyszerre tanulmányoztuk egy kétnapos procedúrában. A tesztvegyületeket elszórva használtuk minden csoportnál, öt csoport kapott tesztvegyületet és egy kontrollcsoport csak oldószert kapott. Két egymást követő reggel egy 4 patkányból álló csoportnak orálisan adagoltuk az előzőleg vízben feloldott vagy szuszpendált tesztvegyiiletet olyan koncentrációkban, hogy 10 g testsúlyra 0,1 ml oldatot adagoltunk. A második napon az adagolás után mind a 24 patkányt ketrecekbe helyeztük, majd 30+1 °C-ra melegített kamrákba raktuk 4 óra hoszszat. Fotoelektromos transduktor segítségével feljegyeztük a szisztolés vérnyomásokat (a farkánál mérve), a gyógyszeradagolási utáni első, második, harmadik és negyedik órában. A patkányok farokcsonti artériáit egyidejűleg elzártuk egy felfújt farokleszorítóval, melyet automatikusan 300 mmHg-re fújtunk fel, majd kieresztettük. A farokpulzusokat egyidejűleg feljegyeztük, a regisztrálókészüíéken megjelenő nyomásgörbékkel együtt. Minden patkánynál az adagolás utáni minden órában négy egymást követő nyomot jegyeztünk fel hármas intervallumban, szisztolés nyomásnak tekintettük az első pulzus megjelenésekor regisztrált nyomást. Kiszámítottuk a gyógyszerrel kezelt és a kontrollcsoportoknál is az egyes patkányok átlagos szisztolés nyomását minden megfigyelt időben. A kontrollcsoportoknál a szisztolés nyomások 180-220 mmHg között változtak a négyórás mérési periódus alatt. A gyógyszerrel kezelt és a kontrollcsoportok átlagos értékeit összevetettük Student,s-féle teszt segítségével. A statisztikus szignifikancia p - 0,05. Az 1. táblázat mutatja az 0b) általános képletű spiro[4H-3,1 -benzoxazin-2-(l H)-on-4,4’-piperidinek] vérnyomáscsökkentő hatását. 1. táblázat Szisztolés vér16 nyomáscsökkenés Vegyület Ai n R Y Dózis %-osan kifejezve mg/kg/os 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra OH* 1 H H 25 39 33 26 30 OHb 1 H H 25 52 42 27 26 OHb 1-ch3 H 25 32 40 39 27 OHb 1-CH2CH3 H 25 40 38 19 29 OHb 1 H 5-OCH3 12,5 — 11 — — OHb 1 H 6—Cl 25 — 17 — -OHb 1 H 6—B 50 25 — — — H 0 H H 50 33 — — — H 1 H H 50 53 49 28 35 0c) általános képletű vegyidet 2 táblázat Szisztolés vérnyomáscsökkenés Vegyidet Dózis %^osan kifejezve v 6 . „ mg/kgfos 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra A J\ 2 ft H-OH 1 50 24 23 15 25 2-OCH3-OH 1 50 38 33 33 — 2-CN-OH 1 50 24 21 — 22 4-a-OH 1 25 18 18 23 21 4—OCH3-OH 1 50 — 16 — — H H 0 50 26 25 8 16 2,6—OCH3 H 0 50 23 22 — — 2-OCH3 H 0 50 15 18 10 — H H 1 50 44 34 29 23 2-OCH3 H 1 50 36 37 30 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
