186898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (2-halogén-ergolin-il)-N'.N'-dietilkarbamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

186898

2

A találmány tárgya eljárás új (2-halogén-ergo!inil)-N\N'-dietil-karbamid-származékok - a képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, 2-3 szénatomszámú alkenilcsoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

9'

a ^ I___'___\ 10 jelölés egyszeres vagy

kettős szén-szénkötést jelent,

és a 8-helyzetü karbamidcsoport a- vagy P-álíású lehet -,

ezek savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,

A találmány szerinti új vegyületek savaddíciós sói fiziológiásán közömbös sók. Az említett savaddíciós sók képzésére például szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hídrogénbromid, hidrogénjodíd, salétromsav, vagy foszforsav vagy szerves savak, így például alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenilcsöporítal szubsz- Lituált alkánkarbonsavak, hidroxialkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak, aromás savak alkalmazhatók, így az említett savak fiziológiásán ártalmatlan sói, például a következők: a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, szukcínát, szuberát, szelaoáí, fumarát, mandulasavas só, butin- 1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metiibenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenil-propíonát, fenilbutirát, citrát, laktál, fi-hidroxibutirát, glikolát, maleát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát vagy orotát.

1-6 szénatomos alkilcsoport alatt pl. az etil-, p'opil-, izopropil-, n-butiî-, izobutiî-, terc-butil-, n-pentil-csoportot értjük. Legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport pl. a ciklopropilmetil-, ciklobutiletil-, ciklopentilmetilcsoport, a 2-3 szénatomos alkenilcsoport alatt különösen alkilcsoportot, de vinil- vagy 2-metilvinil-csoportot is értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kifejezett affinitásuk van a dopaminergén, noradrenergén és szerotoninergén receptorokhoz, és hatásuk minőségét tekintve meglepő módon különböznek az ismert lizurid-hidrogénmaleáttól.

Ennek a receptoraffinitásnak alapján a találmány szerinti vegyületeknek dopaminerg hatásuk van, amit egyrészt kis rágcsálók szérumában a prolaktin koncentrációjának i.p. adagolása utáni radioimmunológiás meghatározásával bizonyítottunk. Ezt az affinitást másrészt egerek és patkányok sztereotip mozgásmódjainak - így rágásának, rágcsálásának, nyalakodásának (még a monoamintárolónak a vizsgálat előtt 24 órával 5 mg/kg i.p. rezerpindózissal végzett depletiója után is jelentkező) - fellépése útján, és a rezerpinnel előidézett immobilitás megszűnésével (Anden, N. E., Strömbom, U. és Svensson, T. H.: „Dopamine and no-10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

radrenaíine receptor stimulation: reversal of résén pine-induced supression of motor activity”, Psychopharmacologia 29. k., 289. old., 1973) vizsgáltuk.

Másfelől a találmány szerinti vegyületek egereknél és patkányoknál neuroleptikumszerű hatást idéznek elő, amely többek között katalepsziában, ftózisban és hipotermiában mutatkozik meg. (Ezek a szimptómák Papeschi szerint megbízható indikátorai a neuroleptikus hatásnak; lásd: Papeschi, R.: Dopamine extrapyramiddal system and psychomotor function”, Psvchiat. Neurol. Neurochirurg.,

75. k., 73-48. old., Í972).

Az említetteken túlmenően a találmány szerinti vegyületek vérkeringést elősegítő anyagokként is fiatnak.

E Tarmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek például laktáció-gátlásra, Parkinson-kór kezelésére, pszihotikus zavarok és a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.

Az új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy (ergolin-il)-N',N'-dietil-karbamidszármazékokat a 2-he!yzetben halogénezünk vagy izergsav-metilészter-származékokat a 2-helyzetben halogénezünk, majd N',N'-dietil-karbamidcsoporttal szubsztituálunk.

A halogénezési reakciót tehát

a) az (ergoIinil)-N\N'-dielilkarbamid-származék 2-helyzetében közvetlenül végezzük, vagy

b) a 2-helyzetben lizergsav-metiíészter-származékot halogénezünk, hidrazinnal ennek hidrazidját képezzük, a hidrazidot salétromsavval az aziddá alakítjuk át, ez utóbbiból melegítéssel izocianátot képezünk, ezt dielilaminnal reagáltatjuk, és az így nyert vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk át.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése céljából az (ergolinil)-N',N'-dietilkarbamid-származékot vagy a lizergsav-metilészter-származékot - előnyösen szobahőmérsékleten, valamely íners oldószerben - valamilyen hálogénezőszerrel halogénezzük. Ekkor a (2-halogén-ergolin-l)-N',N'-dietiikarbamid vegyület részben mindjárt hidrogénhalogeníd alakban képződik. A reakció szabályozása érdekében célszerű levegő- és fénykizárás mellett dolgozni.

Klórozószerként alkalmas az N,2,6-triklór-4- nitroacetanilid, N'-klór-szukcinimid, N-klórszaharin, t-butilhipokiorit, N-klóracetanilid, N-klórftálimid, N-klórtetraklórftálimid, 1-klórbenzotriazol, N-klór-2,4,6-triklóracetanilid, tionilklorid, szulfurilkrolid, cianurtriklorid, réz-Il-klorid, hexaklóraceton, és a tetraalkilammóniumperkloridok, mint a tetrametilammóníumperklorid és a nátriumhipokiorit.

Brómozásra alkalmas az N-bróm-szukcinimíd, valamint az. N-bróm-acetamid, N-brómftálimid, N,N-dibrómhidantoin, N-bróm-p-toluolszulfamid, N-bróm-di-p-toluol-szulfimid, pirrolidon-(2)hidrotribromid, N-brómkaprolaktám, dioxándibromid, piridiniumbromid, piridiniurnperbromid, feniltrimetilammóniumbromid, feniltrimetilanimóniumperbromid, 3-bróm-6-klór-2-metilimidazol [1,2-b] piridazin brómkomplex alakban, réz-II-bromid,<. nátriurnhipobromid, 5,5-dibróm-2,2-di-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán, 2,4,4,6-tetra-2