186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186856 2 Àz (I) általános képletű vegyüíetekhez hasonló szerkezetű (1) általános képletű vegyületek a 4128654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomból ismertek. Az (1) általános képletben A jelentése egy RS(0>n általános képletű csoport, az utóbbi képletben R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 0, 1 vagy 2, X jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom. Az (1) általános képletű vegyületek a növények gombás és bakteriális eredetű fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók. A szintén rokonszerkezetű, (2) képletű vegyület a 2003151 számú angol szabadalomból ismert, antidepresszáns hatást mutatott. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül jelentős antibakteriális aktivitásuk miatt előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében X —OR2 általános képletű csoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy —COR3 általános képletű csoportot jelent és n értéke 2. Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X halogénatomot jelent [(III) általános képletű vegyületek], a találmány szerint az A reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. A (II) általános képletű oxazolidinon-metil-halogenideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű izocianátot l,2-epoxi-3-halogén-propánnal (epihalogén-hidrinnel) reagáltatjuk a 4128 654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint. Úgy találtuk, hogy oldószerként xilolt és katalizátorként lítium-bromid-foszfor-tri-(n-butil)-oxid-komplexet használva jobb kitermelést lehet elérni és a termék is könnyebben választható el. A reakcióhőmérséklet 100—145 °C, előnyösen 140— 145 °C. ___ _______ __________________ A (II) általános képletű oxazolidinon-metil-halogenideket a (III) általános képletű megfelelő szulfoxidokká (n értéke 1) vagy szulfonokká (n értéke 2) oxidálhatjuk, persavakkal, például m-klór-perbenzoesavval vagy perecetsavval. A reakciót kedvezően 10— 60 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on hajtjuk végre, oldószerként metilén-kloridot vagy kloroformot használunk. A terméket éteres szétdörzsöléssel, majd szűréssel választjuk el. Kívánt esetben a terméket megfelelő oldószerből átkristályosítva továbbtisztíthatjuk. Az A reakcióvázlaton feltüntetett (IV) általános képletű izocianát B reakcióvázlaton bemutatott módokon állítható elő. A B reakció vázlat 1. reakciója szerint az (V) képletű p-acetamido-tiofenolt cseppfolyós ammóniában —33 °C-on, ultraibolya fényben trifluor-metil-jodiddal reagáltatjuk. A reakció befejeztével az ammóniát eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A (VI) képletű terméket szűréssel választjuk el és alkoholos (etanolos vagy metanolos) kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban 60—80 °C-on a (VII) képletű anilinszármazékká hidrolizáljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítva és megfelelő oldószerrel — például éterrel vagy etil-acetáttal — extrahálva elválasztjuk a terméket, majd alkalmas oldószerben — például xilolban vagy toluolban — foszgénnel reagáltatva 40—70 °C kiindulási hőmérsékleten, amelyet később 100—110 °C-ra emelünk a (IV-a) képletű terméket nyerjük, amelyet desztillálással tisztítunk. A B reakcióvázlat 2. reakciója szerint a (VIII) képletű p-acetamido-tiofenolt alkálifém(nátrium vagy kálium)-klór-difluor-acetáttal reagáltatjuk, 2-metoxietil-éterben 130—165 °C-on, előnyösen 155—165 “Cion. A keletkezett (IX) képletű difluor-metil-adduktumot a (X) képletű vegyületen keresztül, két lépésben a (IV-b) képletű izocianáttá alakítjuk, a fentiekben már líert módon. A B reakcióvázlat 3. reakciója szerint a (VIII) képletű p-acetamido-tiofenolt 1,1,2,2-tetrafluor-etilénneI reagáltatjuk, szerves bázis — például diizopropilamin — jelenlétében. A reakciót bombacsőben hajtjuk végre, dimetil-formamid- vagy dimetil-szulfoxidoldószerben, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd éterrel extrahálva kapjuk a (XI) képletű tetrafluorszármazékot, amelyet aztán a (XII) képletű vegyületen keresztül, két lépésben, az előzőekhez hasonló módon alakítunk a (IV-c) képletű izocianáttá. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése —OR2 általános képletű csoport, vagyis a (XIII) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű intermedierekből, illetve a (XVII) általános képletű fontos termékekből állítjuk elő. A (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületeket a C reakcióvázlattal szemléltetett módokon állíthatjuk elő. A kiindulási anyag minden esetben egy (II) képletű oxazolidon-metil-halogenid, amelynek előállítását már ismertettük. A C reakció vázlat a) reakciója szerint a (II) általános képletű vegyüietet lúgos körülmények között (XIV) általános képletű amino-diollá hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid vizesalkoholos (metanolos vagy etanolos) oldatában hajtjuk végre, 40—80 °C-on, előnyösen 70—80 °C- on. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd metilén-kloriddal extrahálva választjuk el a (XIV) általános képletű köztiterméket, amelyet azután a (XVI) általános képletű intermedier vegyületté alakítunk gyűrűzárással, dietil- vagy dimetil-karbonáttal etanol- vagy 1,2- -dimetoxi-etán-oldószerben, bázikus katalizátor, például nátrium-etoxid vagy -metoxid jelenlétében. A vegyület — ami rendszerint szilárd anyag formájában kiválik a reakcióelegy lehűlése során — szűréssel elválaszfható. A C reakcióvázlat b) reakciója szerint a (II) általános képletű vegyület X szubsztituensét karboxiláttal helyettesítve a (XV) általános képletű vegyüíetekhez jutunk. A reakciót kálium-acetáttal hajtjuk végre, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 80— 140 °C-on, előnyösen 120—130 “C-on. Katalizátorkém például koronaétert (18-crown-6) alkalmazhatunk, a reakciósebesség fokozására. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd megfelelő oldószerrel, például éténél extrahálva a (XV) általános képletű észtert kapjuk, amelyet azután a (XVI) általános képletű metanollá hidrolizálunk, lúgos körélmények között. A fenti hidrolízist alkoholos (etanolos vagy metanolos) kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban hajtjuk végre, 0—60 °C-on, előnyösen 25—30 °C hőmérsékleten. A termék általában szilárd anyagként kiválik a reakció befejeztével és szűréssel elválasztható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G 5 2
