186855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-kibocsátású galenikus gyógyszerkészítmény előállítására
1 186855 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, szabályozott hatóanyag-kibocsátású galenikus gyógyszerkészítmény előállítására, amely kalcium-antagonista hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszeres terápiában a késleltetett hatóanyag felszabadítású, szájon át alkalmazott galenikus gyógyszerformák alkalmazása általánosan használatos és különösen szükségszerű, hogy a gyógyszer-hatóanyagok, különösen a rövidebb biológiai felezési idejű gyógyszer-hatóanyagok hatástartalmát meghosszabbítsák. A késleltetett hatóanyag-felszabadítású, szájon át alkalmazható gyógyszerformák jelentősen fokozzák a páciens-tűrőképességét (Patienten- Compliance), mivel a nem késleltetett hatóanyag-felszabadítású szokásos gyógyszerformákhoz képest csekélyebb bevételi gyakorisággal nagyobb biztonságot szolgáltatnak a gyógyításnál. Azonkívül késleltetett hatóanyag-felszabadítású szájon át alkalmazható gyógyszerformákkal elkerülhetők a plazmában sokszoros nemkívánt gyógyszerkoncentráció-csúcsértékek. A retard-gyógyszerformáknak egy gyors hatóanyag-felszabadítású kezdeti szakasszal és egy fenntartó szakasszal kell rendelkezniük, hogy a gyógyászatilag kívánt plazmaszint fennmaradásának meghosszabbítását teljesítsék. A kezdeti szakasz feltétlenül szükséges, hogy a szükséges plazmaszintet a lehető leggyorsabban elérjük. A retard-készítmény ezen formáját jellemzik ideálisként (lásd erre vonatkozólag: Pharmazeutische Technologie, 197h, Thieme Verlag, Stuttgart, 487. old.). Sokszor alkalmaznak olyan retard-gyógyszerkészítményeket is — különösen olyanokat, amelyeket hosszú ideig tartó vagy fenntartó gyógyszerekként alkalmaznak — amelyek nem rendelkeznek kezdeti dózissal, hanem csak fenntartó dózissal. A fenntartó dózis egyenletesen és késleltetetten szabadul fel. A biológiai felezési időtől függően egy orvosság ismételt beszedésekor a plazmából eltávozó és a plazmába bejutó hatóanyag között egy folyamatos egyensúly (steady state) alakul ki. Gyógyászatilag szükséges nagyságú „steady-state” koncentrációk eléréséhez rövid felezési idejű anyagoknál gyakori alkalmazás szükséges, ami a pacienstűrőképesség miatt nem kívánatos. Hasonló helyzet áll fenn hosszabb felezési idejű anyagoknál is, amelyek túlnyomó része a nagyvérkör elérése előtt az anyagcserébe kerül (first pass effect a bélben és/vagy májban). Általában ezért a kifejezett „first pass” effektussal (első metabolikus hatással) rendelkező anyagokat tartalmazó retard-gyógyszerkészítményeket igen kritikusaknak tekintik [Der Internist 19, 333 (1978); Pharm. Ind. 40, 374 (1978) különösen a 381. oldal baloldali hasáb]. A kifejezett „first pass” effektussal rendelkező anyagok között egy sor ß-receptor blokkoló, mint például a Propranolol, vagy kalcium-antagonista, mint például a Verapamil és Gallopamil, van. A 4 248 858 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Propranolol egy új retard-készítményét írja le. Eszerint 160 mg Propranolol van egy olyan préselményben, amelynek hatóanyag-felszabadítását gélképzőkbe és oldahatatlan polimere ibe való beágyazás késlelteti. A préselményt egy külső drazsérétegtől, amely további 20 mg gyors haté anyag-felszabadulási! Propranololt tartalmaz, egy gyomorsavnak ellenálló film választja el, amely meggátolja, hogy a késlelteti hatóanyagú préselmény hatóanyaga inár a gyomorban felszabaduljon. Ez a forma csak olyan anyagokra megfelelő, mint a Propranolol, amelynek a májon való első áthaladásakor 4-hidroxi-propranolol képződik, amelynek hatása hasonló magához a propranololéhez [Brit. J. Pharmacy, 43, 222 (1971)]. A találmány tárgya eljárás prolongált hatású, a hatóanyagnak csak a fenntartó dózisát galenikus segédanyagokhoz kötve tartalmazó, szájon át való alkalmazásra szolgáló galenikus készítmény előállítására tartós terápiára, amely kalciumantagonista hatóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy kalciumantagonista hatóanyagként Gallopamilt vagy Verapamilt tartalmaz, és a fenntartó dózis esetében a gyors hatóanyag-felszabadulásit alkotórészeknek a lassú hatóanyagtól 1:6-ig terjedő tartományban van. A Verapamil és Gallopamil az I általános képlettel ábrázolhatók, amely képletben X jelentése Verapamil esetében hidrogénatom és Gallopamil esetében metoxicsoport. Az anyagokat a gyógyszerformában előnyösen hidrokloridokként alkalmazzuk. A gyorsan felszabaduló Verapamilnak, illetve Gallopamilnak a lassan felszabaduló hatóanyaghoz viszonyított aránya a galenikus készítményben 1:0,6 és 1:6, előnyösen 1:1 és 1:4, különösen előnyösen 1:1,2 és 1:3 között van. Ezzel az aránnyal az adagolásnál a helyes mennyiségben biztosítjuk, hogy messzemenően állandó és gyógyászatilag értelmes plazmaszintet kapjunk, amíg a hatóanyagok a gyomor-vékonybél áthaladási idő' (általában 3—5 óra) alatt felszabadulnak. A galenikus készítmény előállítása önmagában ismert módon történhet. így köpenyes és réteges tabletták — amelyeknél az egyik réteg, illetve a köpenyes tabletta magja retardált granulátumból és egy további réteg, illetve a köpenyes tabletta burkoló része a hatóanyagot gyorsan kibocsátó granulátumból áll — vagy retard-drazsék — amelyeknél a retardált mag egy gyors kibocsátású, hatóanyagtartalmú cukorréteggel van drazsirozva — készíthetők általánosan használatos és szokásos eljárásokkal. Gyors hatóanyag-kibocsátásaú granulátumot a hatóanyag cukorral, cellulózzal, keményítővel és kötőanyaggal, való granulálásával és mállasztószereknek és folyásszabályzó anyagoknak a granulátumhoz való hozzáadásával kapunk. A hatóanyagmeunyiségek a granulátumban messzemenően változtathatók. Előnyösen 40—80% között vannak. Ezen granulátumának köpenyes tabletták burkolóanyagaként való alkalmazásakor vagy kétrétegű tablettákban való felhasználásakor az derült ki, hogy a hatóanyag-szabaddáválás sebessége messzemenően független a tabletta préselésekor elért nyomástól. Késleltetett hatóanyag-kibocsátású granulátumokat olyan gélképzők segítségével kaphatunk, amelyek az emésztőtraktusban nem oldódnak, hanem duzzadt szemcséket képeznek, amelyből a hatóanyagok lassan az emésztőnedvekbe diffundálnak. Gélképzőkként különösen alginátok — így nátriuin-alginát — megfelelők, főleg olyanok, amelyek 10%-os vizes oldatainak viszkozitása 20 °C-on 100— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
