186852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására
1 186852 2 úgy választjuk meg, hogy a III képletű vegyület 5- -helyzetű halogénatomjának teljes mértékű hidrogénre való kicserélése megtörténjen. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet határokon belül hajtjuk végre, azonban 50/50 súlyarányú nikkel/alunimium ötvözet és hidrazin-hidrát, vagy Ni/Raney és hidrazin-hidrát hidrogénező rendszerek alkalmazása mellett alacsonyabb hőmérséklet intervallum, szobahőmérséklet és 50 °C körüli hőmérséklet közötti érték is megfelelőnek bizonyult. A reakcióidő 1—4 óra között változik és a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő. A B. lépésben előállított végtermék ef-2-(-6-metoxi-2-naftil)- nropionsav gyakorlatilag kvantitatív termeléssel kelevkezik és fajlagos forgatóképessége teljesen megegyezik az 1978-ban megjelent Nagy-Britanniai Gyógyszerkönyv (1973) negyedik kiegészítésében leírt szabvánnyal. Figyelembe véve, hogy az A. reakciólépés termeíése sohasem alacsonyabb mint 90% (a kiindulási keverék d-izomer tartalmára vonatkoztatva), a találmány szerinti eljárás a gyógyszerészetileg jelentős d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav új, és előnyös előállítása. Végül megjegyzendő, hogy a fenti dehalogénezési eljárást előnyösen végre lehet hajtani ugyanolyan reakciókörülmények alkalmazása mellett racém d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav kiindulási anyag esetében is. Az így kapott d- és 7-2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsav keveréket az 1980. július 30-án közzétett olaszországi szabadalmi leírás szerint a megfelelő optikai antipódokra választhatjuk szét. A fenti szabadalmi leírás szerint úgy járunk el, hogy a d- és 7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propion$av keverékből és egy optikailag aktív szerves bázisból, például cinchonidinből, formamid, mint mono- és dimetil-formamid, mono- és dietil-formamid, mono- és dimetil-acetamid típusú oldószerben 70—90 °C között hőmérsékleten oidatot készítünk. Az így nyert oldatot lassan lehűtjük, és egy előre meghatározott hőmérsékleten kis mennyiségű <7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és az optikailag aktív bázis sójával beoltjuk, előnyösen ez a só 9,5—11 súly% alkalmazott oldószert tartalmaz. Csapadék képződik, ami lényegében a d-izomer optikailag aki ív bázissal képzett sója, ami az alkalmazott oldószer fenti súly% mennyiségét tartalmazza. Ebből a í/-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat a szokásos eljárásokkal gyakorlatilag tisztán nyerhetjük ki. A kiindulási II képletű d, 7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat több módszerrel is elő lehet állítani. Ezek közti.' az egyik többlépéses eljárást, ami a IV általános képletű l-halogénú-2-metoxi-naftalinból indul ki, a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az eljárás foganatos/ási módja szerint a IV képletű vegyületet mólfeleslegben alkalmazott acetil-kloriddal reagáltatjuk 0—10 °C hőmérsékleten halogénezett szénhidrogén oldószer jelenlétében! Ez a Friedel-Crafts alkilezési eljárás jellemző reakciókörülményének felel meg, de előnyösen nem nitro-benzolt alkalmazunk oldószerként. fia acelizett termék így jobb hozammal állítható elő. A kapott vegyületet, ami 2-acetil-5-halogén-6-metoxi-naftalin, Darzen reakcióban VI képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt először alkálifém-hidroxid vizes oldatának felhasználásával hidrolizáljuk szobahőmérsékleten, 46 óra reakcióidő alkalmazásával, majd dekarboxilezzük, így VII képletű d, 1-2- -(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionaldehidet kapunk. A szintézis további lépéseiben először a VII képletű aldehidet hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatva a VIII oximot állítjuk elő, majd az oximot etilén-glikol jelenlétében, 100—140 °C közötti hőmérsékleten, 5—8 óra reakcióidő alkalmazásával erős alkálikus reagenssel, például nátrium-hidroxiddal, reagáltatjuk. A fenti többlépéses szintézis gyakorlatilag kvantitatív termelésű. Másik előnyös eljárás d, 7-2-(-5-haIogén-6-metoxi-2-naf il)-propionsav előállítására a IX általános képletű, d, 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav balogé n-etilészter enyhe bázikus közegben végrehajtott hidrolízise. A IX képletű vegyület előállítási eljárását artalmazza a 35305 számú európai közzétett szabadalmi elírás. Más, II képletű kiindulási vegyület előállítására alkalmas nyilvánvaló előállítási eljárások is a találmány szerinti eljárás szakirodalmi hátteréhez tartoznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 7. példa A II íltalános képletű, ahol halogénatom jelentése brómatom, vegyület, a d, l-2-(5-bróm-6-metoxi-2- -naftilj-propionsav előállítása A. 2-Acetil-5-bróm-6-metoxi-naftil (V vegyület) 43 g vímentes alumínium-klorid és 24,6 g (0,313 mól) asetilklorid és 200 ml 1,2-diklóretán felhasználásával szuszpenziót készítünk 10 °C-on, majd ezt 0 °C- ra hűtjük és keverés közben 59,25 g (0,250 mól) 1- -bróm-2-metoxi-naftalin 150 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 200 ml víz és 100 ml 2 n sósav hideg elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, először 100 ml 1 n sósavval, majd 100 ml vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot 2-butanolból kristályosítjuk. Termelés 68,11 g (98%). B. d l-5-Bróm-6-metoxi-2-naftil-propionaldehid (VII vegyület) 9,28 g nátriumból és 164 ml 2-butanolból készített 2-nátrium-butoxidot és 120 ml toluolt 10 °C-on egyesítünk 55,8 g (0,2 mól) A. pont alatt előállított vegyülettel és 42,4 ml klór-ecetsav-etilészterrel, majd a reakcióe-egyet 10 °C-on három óráig keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk és erős keverés közben 45 g 85%-os kálium-hidroxid oldathoz adjuk. Az elegyet 5 óráig szobahőmérsékletei keverjük, miközben szilárd csapadék válik ki, am t leszűrünk, 100 ml 50/50 térfogatarányú toluol/2-butanol eleggyel mossuk, majd 200 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 1 óráig 100 °C- on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, eközben 57 g (csaknem kvantatatív termelésnek megfelelő) VII vegyületet kapunk). C. d, \-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionaldoxim (VIII vegyület) 49,8 g (0,170 mól) VII képletű aldehidet szobahőmérsékleten oldunk 100 ml víz és 100 ml kloroform elegy ében és a kapott oldatot 13,9 g hidroxil-amin hidrok orid 50 ml vízben készült oldatával egyesítjük úgy, hogy a pH-t 6—7 értékben tartjuk vizes nátriumkarborát oldat adagolás segítségével. A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
