186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
1 186843 2 R1 és R2 közül az egyik aminocsoportot és a másik hidrogénatomot, halogénatomot, trifluormetil-, nitro-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent — az aminocsoportot a megfeleli' diazóniumsó redukciója után lehasíthatjuk, vagy a diazónium-són keresztül halogénatomra, ciano- vagy nitrocsoportra lecserélhetjük, vagy nitrocsoporttá oxidálhatjuk. Ezenkívül egy, A és a két C-atom helyéi; valamely (a) általános képletű csoportot és R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet nitrálhatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet — amelyben R1 nitrocsoportot és R2 hidrogénatomot jelent vagy R1 és R2 közül az egyik nitrocsoportot képvisel — a megfelelő amino-vegyületté redukálhatjuk. À b) eljárás kiindulási anyagaként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekből (mely képletben A, B és R3 jelentése a fent megadott) az észter-csoport hidrolízisével, önmagában ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületeket — az a) eljárással analóg módon — a (II) általános képletű vegyületek és valamely (XIV) általános képletű izociánecetsav-észter (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely bázis jelenlétében történő reagáltatásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyüietek — mint már említettük — rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyüietek toxieitása igen csekély és kifejezett antikonvulzív és anxiolitikus hatásokat mutatnak. Az anxiolitikus hatást az alábbi állatkísérletekkel igazoljuk. A kísérletet takarmánydrazséadagoló berendezéssel ellátott billentyűs „Skinner”-dobozban végezzük el. Három különböző napon elvégzett, egyenként egyórás előkísérletekkel 180—230 g súlyú éreztetett nősténypatkányokat arra tanítunk, hogy a takarmánydrazséadagoló berendezés billentyűjének lenyomásával 45 mg súlyú takarmánydrazséhoz jussanak (az állatok a billentyű minden lenyomása után takarmányt kapnak). A harmadik előkísérlet során a patkányok óránként 150—200 ízben nyomják le a billentyűt. A negyedik előkísérletben a billentyű íenyomása által előidézett takarmánydrazséadagolást az állatok lábára mért rövid elektromos áramütéssel (1,0 mA) kombináljuk. A fenti konfliktus helyzetnek kitett patkányok kezdetben még mintegy 5—10 alkalommal lenyomják a billentyűt, később azonban félelmükben már nem nyúlnak hozzá. Az ötödik előkísérletben a patkányok a lábukra mért elektromos áramütés nélkül ismét lenyomhatják a takarmánydrazséadagoló billentyűjét; az állatok ismét óránként 150—200 ízben nyomják le a billentyűt. A hatodik előkísérletben a kísérleti állatok szelekcióját végezzük el. A kísérleti állatok félórával az előkísérlet előtt 10mg/kg p.o. dózisban Chlordiazepoxidot kapnak. A billentyű minden lenyomását lábra mért elektromos áramütéssel kombináljuk (konfliktus). A potenciális anxiolitikus hatás vizsgálatához azokat az állatokat választjuk ki, amelyek ebben az előkísérletben legalább 20—50 ízben lenyomják a billentyűt (szemben a negyedik előkísérletben tapasztalt 5—10 billentyűnyomással). Az eliminációs hányad 5%. A főkísérletben a potenciális anxiolitikus hatás vizsgálatához teszt-vegyületenként és dózisonként általában 8—8 patkányt alkalmazunk. Kezeletlen kontroll csoportra nincs szükség, mert minden állat saját kontrolljaként szolgál. A teszt-vegyületei K) ml desztillált víz és 2 csepp Tween 80 (polioxietilénszorbitánmonooleát) elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk és az egyórás főkísérlet előtt félórával nyelőszonda segítségével adjuk be az állatoknak, A főkísérlet alatt a takarmánydrazséadagoló billentyűjének minden lenyomását a lábra mért elektromos áramütéssel kombináljuk (konfliktus) és a billentyűérintések számát (óránként) regisztráljuk. Az első szignifikánsan anxiolitikus hatású dózist a Wilcoxon-teszttel határozzuk meg (párok összehasonlítása útján). A kísérlet során közvetlenül összehasonlítjuk a főkísérletben regisztrált billentyűlenyomások számát (lábra mért elektromos áramütés, a teszt-vegyülettel történő előkezelés után) a kontroli-kísérletben regisztrált billentyűlenyomások számával (lábra mért elektromos átamütés, konyhasó-oldattal való előkezelés után). Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyüietek reprezentatív képviselőinek a fenti tesztben meghatározott első szignifikánsan anxiolitikus dózisát (ESD) és akut toxieitását (egéren, egyszeri orális adagolás mellett, DLjo mg/kg) tüntetjük fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat stb.) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet inert szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. Tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése esetén hordozóanyagként pl. laktózt, kukozicakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. Lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajok, viaszok, zsírok, szilárd vagy folyékony poliolok stb. jöhetnek tekintetbe. Lágyzselatinkapszulák készítésénél — a hatóanyag tulajdonságaitól függően — hordozóra nincs is mindig szükség. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok készítéséhez hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. használhatunk. Kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félig folyékony vagy folyékony poliolok stb. jöhetnek tekintetbe. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Találmányunk továbbá gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik oly módon, hogy egy vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
