186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
1 186843 2 (mely képletekben R3 jelentése kis szénutomszámú alkilcsoport és R4 és R3 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt helyettesítetlen vagy helyettesített 3—-8-tagú heterociklikus gyűrűt — pl. morfolinogyűrűt képeznek), halogénatom, alkil-tio-, aralkil-tio-, N-nitrózó-alkilamino-, alkoxi- vagy merkaptocsoport stb. lehet. (Amennyiben X merkaptocsoportot jelent, úgy a megfelelő (II) általános képletű vegyület a megfelelő tiolaktám imino-tiol-formája). A (II) általános képletű vegyület és az izociánecetsav-terc-butilészter reakcióját inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetilszulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy más megfelelő inert szerves oldószerben) és bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra olyan bázisokat alkalmazhatunk, amelyek az izociánecetsav-terc-butilészter anionjának képzéséhez elegendő bazicitással rendelkeznek, így pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot, kálium-tercier butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifém-amidokat (pl. lítium-amidot, lítium-diizopropilamidot) vagy tercier aminokat (pl. trietiiamint stb.) használhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti b) eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű karbonsavat tercier butilészterré alakítjuk. Az észterezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, ugyanakkor ügyelnünk kell arra, hogy ezzel az eljárással aminocsoportot tartalmazú (I) általános képletű vegyületek nem állíthatók elő. Eljárhatunk p;. oly módon, hogy egy (III) általános képletű karbonsavat megfelelő reagenssel (pl. tionil-kloriddal, fosztor-oxikioriddal, oxalil-kloriddal stb.) történő reagáltatással a megfelelő sav-kloriddá alakítjuk, amelyet savmegkötő szer jelenlétében tercier butanollal reagáltatunk. Savmegkötő szerként elsősorban tercier aminokat (pl. trietiiamint, piridint, kinukíidint stb.) alkalmazhatunk. Bizonyos esetekben katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin vagy más hasonlóan reakcióképes amin is megfelel. Az észterezést két külön lépésben végezhetjük el (azaz a reakcióképes karbonsav-származék képzése, majd tercier butanollal való reagáltatása) vagy — előnyösen — az ún. „egyfazekas” módszert alkalmazhatjuk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), étereket (pl. dietilétert, terc-butil-mcíil-étert, tetrahidrofuránt stb.), acetonitrilt, dimetil-formamidot stb. használhatunk. A reakciót célszerűen kb. —10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott karbonsav-kloridot vagy a (III) általános képletű szabad karbonsav és N,N’-karbonil-diimidazol reakciójával előállított karbonsav-imidazolidot nátrium- vagy kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet — az alkalmazott oldószertől függően — kb. 0—100 C° lehet, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az (i) eljárás szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése a két C atommal együtt valamely (a) általános képletű csoport, R1 jelentése cianocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, trifluormetil-, amino-, nitro-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R1 jelentése hidrogénatom trifluormetil-, amino-, nitro-, ciano- vagy kis szénatomszémú alkilcsoport és R2 jelentése cianovagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, oly módon állítjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületben levő halogénatomqt cianocsoportra vagy — amennyiben R21 halogénatomot képvisel — cianovagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoportra cseréljük le. Kiindulási anyagként előnyösen a megfelelő (la) általános képletű bróm- vagy jód-vegyületeket alkalmazhatjuk. A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy egy (la) általános képletű vegyíiletet inert szerves oldószerben réz(I)cianiddal reagáltatunk, vagy kis szénatomszámú alkil-merkaptánnal hozzuk reakcióba, a merkaptánból a megfelelő anion képzésére képes megfelelő bazicitású bázis jelenlétében. Oldószerként pl. dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az alkil-merkaptán anionjának képzéséhez bázisként előnyösen nátrium- vagy kálium-alkoholátokat (pl. nátrium-etilátot vagy káüum-terc-butilátot), nátriumhidridet stb. alkalmazhatunk. Az (ii) eljárás szerint az (Ib) általános képletű vegyületekben levő aminocsoportot hidrogénatomra, halogénatomra, ciano- vagy nitrocsoportra cseréljük le. A halogén-, ciano- vagy nitro-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű amino-vegyületet diazónium-sóvá alakítunk, amelyet — adott esetben izolálás nélkül — valamely nitrittel (pl. nátrium-nitrittel), halogeniddel (pl. kloriddal vagy bromiddal) vagy cianidda! reagáltatunk valamely réz(I)só jelenlétében. A megfelelő jodidok előállítása esetén réz(I)só hozzáadására nincs szükség. A megfelelő fluoridokat célszerűen a megfelelő diazonium tetrafluoroboráton keresztül állítjuk elő, pl. UV-fénnyel való besugárzással. A fenti reakciókat vizes oldatokban, kb. —10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az (Ib) általános képletű vegyületekben levő aminocsoportot oxidációval is nitrocsoporttá alakíthatjuk. Oxidálószerként pl. persavakat (pl. perecetsavat, trifluorperecetsavat, m-kfór-perbenzoesavat vagy perbenzoesavat stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként — a felhasznált oxidáiószertől függően — karbonsavakat (pl. ecetsavat stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az aminocsoportot pl. a megfelelő diazóniumsó redukciójával cserélhetjük le hidrogénatomra. A redukció pl. valamely ciklikus éterben (mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban) vagy dimetil-formamidban való melegítéssel végezhetjük el; előnyösen a reakcióeiegy forráspontján dolgozhatunk. Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint az (Ib) általános képletű amino-vegyületet valamely ciklikus éterben (pl. tetrahidrofuránban vagy cíioxánban) tercier butil-nitrittel reagáltatjuk, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 4
