186800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3''-oxazolidin-dion-il)-etil-szulfid-származékok előállítására
1 186800 2 2. Táblázat Vegyület neve Tumor típusa Dózis (mg/kg) %-os gátlás vagy élettartam meghosszabitás Vinblasztin-3" -//?-//}-metoxi-karbonilamino/-etil-ditio/-etil)-6C3HED 2,5 12* (I) 3-spiro-oxazolidin-2" ,4" -dión P1534(J) 2,5 i6* a> P388/V 2,5 38(PL) 2,0 25* (PL) 1,5 30(PL) Vinblasztin-3" -</S-tioetil)-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dión 6C3HED 2,5 46* (I) P1534(J) 2,5 16* (I) P388/V 2,5 [8* (PL) Bisz-0?-<vinblasztin-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dion-3" -il)-etil)-6C3HED 2,5 14(1)-diszulfid P1534(J) 2,5 14* (I) P388/J 2,5 22* (PL) Vinblasztin-3" -0?-metil-merkaptoetil)-3-spiro-5" -oxazolidin-6C3HED 2,5 45(1) -2" ,4"-dión P388 1,5 43(PL) 4-dezacetil-vinblasztin-3" -(/?-tioetiI)-3-spiro-5" -oxazolidin-P388 1,4 77(PL) -2" ,4"-dión 1,2 65(PL) 1,0 52(PL) A táblázatban 6C HED egy lymphosarcoma, a P1534(J) és P388/J leukémia. -* * A 30 alatti százalékok nem szignifikánsak statisztikusan. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képietű tioetán-származékok, ahol Q jelentése II általános képietű 3" -oxazolidin-dionil gyök, ahol R4 jelentése etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy —S- CH2—CH2—Z csoport, Z megegyezik Q jelentésével, vagy —NH— —CO2—(1-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, és ezek gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képietű vegytiletet, ahol R3 és R4 jelentése megegyezik a fent megadottal valamely OCN—CH2— CHî—S—R7 általános képietű izocianáttal, ahol R7 jelentése metil- vagy S— —CHa—CHî—NCO csoport, reagáltatunk és így olyan I általános képietű vegytiletet kapunk, ahol Q, R3 és R4 jelentése megegyezik a fent megadottal, R4 jelentése metil- vagy —S—CH2—CH2—Z csoport, Z jelentése —NCO csoport, és a fenti közbenső terméket 1-3 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk és így olyan I általános képietű tioetán-származék keletkezik, ahol Q, R3, R4 jelentése megegyezik a fent megadottal, R6 jelentése —S—CHb—CH2—Z csoport és Z jelentése —NHCOí2-(1-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, és — kívánt esetben, ha R4 jelentése — S——CH2—CH2—Z csoport, Z megegyezik Q jelentésével, vagy — NHCQríl-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, ezt a vegytiletet olyan I általános képietű vegyületté redukáljuk, ahol R6 jelentése hidrogénatom, és — kívánt esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom, a ve-30 gyületi t — célszerűen +0,50 Eo-értékű — oxidálószerrel reagáltatjuk, és így olyan vegytiletet állítunk elő, ahol R4 jelentése —S—CH2—CH2—Z csoport, és Z megegyezik Q jelentésével, és 35 — kívánt esetben a terméket szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sójaként nyerjük ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képietű tioetán-származékok előállítására, ahol Q, 40 R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, R4 jelentése —S—CH2—CH2—Z csoport és Z megegyezik Q jelentésével, azzal jellemezve, hogy egy I általános képietű tioetán-származékot, ahol Q, R3 és R4 a fenti és R4 hidrogénatomot jelent, +0,50 Eo-értékű oxidá- 45 lószerrel oxidálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képietű tioetán-származékok előállítására, ahol Q, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy I ál-50 talánoi képietű tioetán-származékot, ahol R4 jelentése —S—CH2—eft—Z csoport, Z megegyezik Q jelentésével vagy — NHCQr(l-3 szénatomszámú)-alkilcsoport, redukálunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás vinblasztin-3" - 55 [/?-(me toxi-karbonil-amino)-etil-ditio-etil] -3-spiro-5" --oxazolidin-2",4"-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy szabad vinblaszdn bázist cisztamin-bisz-izocianáttal nelegítés közben toluolban reagáltatva, majd a közbenső terméket metanollal reagáltatjuk. 60 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás vinblasztin-3''-\ß-tioetil]-3-spiro-5"-oxazolidin-2" ,4"-dión előállítására, azzal jellemezve, hogy vinblasztin-3" -[/?-//b(metoxi-karbonil-amino)-etil-ditio/-etil]-3-spiro-5"-oxazolidin-2',4"-diont jégecetben oldunk, cinkport adunk 65 a reak ;ióelegyhez, 1,5 órán át visszafolyatás mellett 5
