186800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3''-oxazolidin-dion-il)-etil-szulfid-származékok előállítására
1 186800 2 izocianát, ahol R7 jelentése metil- vagy —S— —CH2—CH2—NCO csoport úgy állítható elő, hogy egy R8 —S-- CH2—CH2—NH általános képletű vegyületet, ahol R8 metil- vagy —S—CH2— —CH2—NH2 csoportot jelent, (p-nitro-fenil-formil-kloriddal reagáltatunk. A reakció során IV általános képletű karbamát keletkezik, ahol R9 metil-csoport, vagy V képletű csoport, majd ezt a karbamátot trietilaminnal reagáltatjuk, A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. példa Vinblasztin-3"-//?(ő-(metoxikarbonil-amino)etil-ditio) etil/-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dión előállítása 40,4 g p-nitro-fenil-formil-kloridot 150 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot 22,5 g cisztamindihidroklorid és 150 ml száraz acetonitril szuszpenziójához adagoljuk. A reakcióeíegyet két napon keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A cisztamin-bisz-karbamát szűrőlepényt forró toluolból átkristályosítjuk. A kristályos terméket fél óráig vízzel keverjük, hogy a nem reagált ciszíamint eltávolítsuk. A vizes keveréket leszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk. A cisztamin-bisz-(p-nitrofenil)-karbamát termelés 19,5 g. Qp.: 163—165 °C. NMR spektrum (DMSO-d*): 2,91 (4H, t), 3,46 (4H, t), 3,82 (2H bis, EbO-mal cserélhető), 7,41 (4H, d), 8,26 (4H, d) Ô. Infravörös spektrum (Őrölve): 3360, 1710, 1350, 1215 cm1. Tömegspektrum: m/e 204 (a molekulaionból karbamátvesztéssel és a diszulfid kötés fragmentálódásával keletkezik). Elemanalízis a CisHigN-tOsSí képlet alapján számított: C 44,81; H 3,76; N 11,61; S 13,29% iúért:C 44,05; H 3,97; N 11,80; S 13,55%. 7,90 g cisztamin-bisz(p-nitro-fenii)'karbamátot és 2,9 g trietilamint oldunk toluolban és az oldatot 40 °C-ra melegítjük. Ezt az oldatot cseppenként 3,1 g t roetilszilil-klorid 25 ml toluolban készült oldatához adagoljuk. A keveréket ezután 90 °C-ra melegítjük, esen a hőmérsékleten tartjuk három órán át, majd lehűtjük. A trietilamin-hidroklorid kiválik és leszűrhető. A szűrletet, amely az előbbi reakcióban keletkezett cisztamin-bisz-izocianátot tartalmazza 20 ml térfogatúra töményítjük. 4,8 g szabad vinblasztin bázist oldtunk az izocianáíot tartalmazó toluolos oldatban. A reakcióeíegyet körülbelül 60 °C-ra melegítjük és körülbelül 10 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután további három órán át 80 6C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegy illékony komponenseit vákuumban ledesztilláljuk és 13,7 g olajos maradékot kapunk. A maradékot 475 g sziliciumdioxidon kromatografáljuk (I. aktivitású Woelm). Az alábbi eluenseket alkalmazzuk: alapeulens diklórmetán-etilacetát 1:1; 4, 1, 5% metaneltartaimú alapeluens, 1, 1 7,5% metanoltartalmú alapeluens, 2, 1, 10% metanoltartalmú alapeluens, 3, 1, 15% metanoltartalmú alapeluens. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint vinblasztin 3"-03-(/?-(metoxikarbonil-amino)-etil-ditio-)etii)-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dión tartalmú frakciókat egyesítettük és az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. A tisztított vinblasztin 3"-/ß//?-(metoxikarbonü-amino)etil-ditio/etil/3-spiro-5''-oxazolidin-2" ,4"-dión (1,24 g) az alábbi Fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Tömegspektrum (CDC13): 0,68 (3H, t), 0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s, NMe), 3,60 (3H, s, CO Me), 3,66 (4H, CH2CH2S), 3,79 (3H, s, MeOAr), 5,26 (1H, m, C-6), 5,41 (Î H, s, C-4), 5,89 (1H, m, C-7), 6,11 (1H, s, C-17), 6,65 (Ifi, s, C-14), 7,2-7,5 (4H, m, Ar), 8,15 (ifi, széles s, NH) Ô. Infravörös spektrum: 3600, 3460, 1814 (oxazolidin-dion karbonil), 1745, 1725, 1700 cm-1. CMR spektrum (CDC13): 154,6; 157,1; 169,8 (új karbonil szénatomok, amik az oxazolidin-dion karbamát keletkezése során jöttek létre). 2. példa VinbIasztin-3" -(/?-tioetil)-3-spiro-5" -oxazolidín-2" ,4"-dión előállítása 507,1 mg vinblasztin-3" *//J-//?-(metoxikarbonil-amino)etil-ditio/etil/-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" - dión szulfátot oldunk 20 ml jégecetben. Az oldathoz 317,7 mg cink port(füstöt) adunk és a keveréket körülbelül 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ezalatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyhez jeget adunk, majd hid ammóniumhidroxid oldattal a pH-t 8 értékre állítjuk be. Azután vizet adunk a reakcióelegyhez és a vizes elegyet egyenlő térfogatú diklórmetán oldószeradagokkal 6-szor kirázzuk. A diklórmetános fázist egyesítjük és megszűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot toluolos azeotrop képzés segítségével szárítjuk meg. A kapott vinblasztin-3" -(j8-tioetil)-3-spiro-5" -oxazolidin-2",4"-dion 391,9 mg. A vegyület Fizikai jellemzői az alábbiak: NMR spektrum (CDClj): 0,67 (3H, t), 0,88 (3H, t), 2,01 (3H, 3), 2,81 (m), 2,84 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,68 (s), 3,79 (3H, s), 4,0 (m), 5,18 (1H, m), 5,45 (1H, s), 5,88 (1H, s), 610 (1H, s), 6,64 (1H, s), körülbelül 7,5 (4H, m), 8,12 (1H széles s) ô. Tömegspektrum: m/e 895 (transzmetilezés), 881, 864, 850, 822, 820, 792, 650, 543, 381, 354, 154, 135. Infravörös spektrum (CHC13): 3670, 3590, 3450, 1815, 1740, 1715, 1615 cm-1. pK, 66%-os vizes DMF- ban: 5,2, 7,0, 11,1. A terméket az 5. példa szerinti eljárással szulfáttá alakítottuk. Rr = 0,43, [Szilikagél vékonyréteg, etil-acetát-etil-kohol (3:1) elegy]. 3. példa Bisz-(3-(vinblasztin-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dion-3-il)-etil)-diszulfid előállítása 327,6 mg vinblasztin-3"-(2-tioetil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2" ,4"-dión szabad bázist oldottunk körülbelül 2 ml vízben annyi 12n vizes sósav hozzáadásával, ami biztosítja a bázis oldódását. Ezután az oldathoz 375,1 mg kálimferricianidot adunk. Azonnal csapadék válik ki. A reakcióeíegyet 30 ml vízzel hígítjuk és a pH-t 14n vizes ammónium-hidroxid oldattal 8 értékre állítjuk be. A kapott vizes oldatot 5-ször vele azonos térfogatú diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatokat egyesítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot toluollal képzett azeotrop 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
