186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
186796 2 — ha R,' 2-(4-bifeniiil)-izopropiloxikarbonilcsoport, úgy a Helv. Chim. Acta. 51, 924 (1968) közleményben leirt módszerrel analóg módon; — ha R! 8-kinolil-oxikarbonil- vagy alliloxikarbonilcsoport, úgy bázisos szerves-vizes közegben a megfelelő karbonáttal reagáltatunk; — Ha Rt o-nitrofeniltio- vagy p-nitrofeniltiocsoport, úgy L. Zervas és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc., 85, 3660 (1963)] analóg módon; — ha az R(NH-csoportot dimetilamino-metiléniminocsoport helyettesíti, úgy J. F. Fitt módszerével [J. Org. Chem., 42, (15) 2639 (1977)] analóg módon; — ha R/NH-csoportot-4-nitrobenzilidénimino-vagy 3,4-dimetoxi-benzilidéniminocsoportot helyettesíti, úgy R. A. Firestone módszere [Tetrahedron Lett., 375 (1972)] szerint; — ha Rí metoximetilcsoport, úgy S. Seki és munkatársai módszere [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)] szerint ; — ha Rt' terc-butilcsoport, úgy R. J. Stedman módszere [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)] szerint; — ha Rt' benzhidrilcsoport, úgy a 73 03263 számú holland nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés szerint; — ha Rj' p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoport, úgy R. R. Chauvette és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 38, (17), 2994 (1973)] szerint dolgozunk. Azokat a XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R' II általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savakat azzal a módszerrel észterezzük, amelyet az előzőekben olyan I általános képletű vegyületeknek Ri-ként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből való előállítására írtunk le, amelyek képletében Ri II általános képletű csoportot jelent. A XII általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű savat — ennek amincsoportját és adott esetben R° savcsoportját előzetesen védjük — vagy ennek a savnak reakcióképes származékát XVI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Ri, R3 és n a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat — vagy ennek a vegyületnek izomerkeverékével reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót a fentiekben egy VIII általános képletű sav és egy IX általános képletű 7-amino-cefalosporin reagáltatására leírt körülmények között hajtjuk végre. A XII általános képletű vegyületeket, egy XXXI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R°, Ri, R3 és n a fenti jelentésűek, azzal a kikötéssel, hogy R° vinilcsoportot nem jelenthet, és Hal fent megadott jelentésű — a D) eljárásban az I általános képletű vegyület előállítására leírt módszerrel analóg módon állíthatjuk elő. A XXXI általános képletű vegyületeket a XVI általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Az I, IX, XII, XV, XVI, XX, XXII, XXV, XXVI, XXVIII vagy XXXI általános képletű vegyületek izomerjeit kromatografálással vagy kristályosítással választjuk szét. A találmány szerinti új vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárások értelmében a vegyületeket trifluoracetát jelenlétében, hangyasavval vagy vízzel alkotott szolvát, foszfát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kaphatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R a találmányi leírásban definiált jelentésű, és só alakjában állítjuk elő, felszabadíthatjuk, és szokásos módszerekkel más savak sóivá alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázisokká addíciós sókká is alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy fémes bázist (például alkáli- vagy alkáliföldfémbázist), ammóniát vagy egy amint a találmány szerinti vegyülettel alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben reagáltatjuk, vagy szerves sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre. A keletkezett só kiválik, vagy adott esetben az oldatból bepárlás után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. De oldatból liofílizálással is kinyerhetjük. A farmakológiailag elfogadható sók példáiként megemlítjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat (hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat), a szerves savakkal alkotott addíciós sókat (szukcinátokat, fumarátokat, maleátokat, p-toluolszulfonátokat), az alkálifémek (nátrium, kálium, lítium) vagy az alkáliföldfémek (magnézium, kalcium), ammónium vagy a nitrogénbázisok (etanolamin, dietanolamin, trimetilamin, trieíilamin, metilamin, propilamin, diizopropilamin, N,N-dimetil-etanolamin, benzilamin, diciklohexilamin, N-benzil-/?feniletilamin, N,N’-dibenzil-etiléndiamin, difenilénamin, difeniléndiamin, benzhidrilamin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzilamin stb.) sóit. A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új cefalosporin-származékoknak és farmakológiailag elfogadható sóiknak különösen értékes baktériumellenes hatásuk van. Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro és in vivo gyakorolt jelentős hatásukkal tűnnek ki. In vitro kísérletekben az I általános képletű vegyületek 0,5 és 10 pg/ml közötti koncentrációkban mutatkoztak hatékonyaknak a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel (Staphylococcus aureus Smith) szemben, és 0,01 és 2 pg/ml közötti koncentrációkban Escherichia coli NIHJ törzzsel szemben. Sőt az a szakasz szerint definiált I általános képletű vegyületek és 2 és 125 pg/ml közötti koncentrációkban Pseudomonas aeruginosa törzzsel szemben is hatásosaknak bizonyultak. Egerekkel végzett in vivo kísérletekben az I általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny törzs) baktériummal előidézett kísérleti fertőzés esetén 0,5 és 15 mg/kg közötti mennyiségben naponta szubkután beadott adagban és Escherichia coli (NIHJ törzs) ellen 0,01 és 10 mg/kg közötti naponta szubkután beadott adagban bizonyultak hatásosaknak. Egyébként az I általános képletű vegyületek DL50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
