186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

186796

2

elő, hogy egy fenti definíció szerinti XI általános képletű tiolt — ebben a képletben az R csoport adott esetben védve van — vagy ennek egy alkáli- vagy alkálifödfémsóját egy XXII általános képletű cefalosporinszármazékkal (vagy adott esetben izomerkeverékével) — ebben a képletben R', R3, R4 és n a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, a termék 2-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat — reagáltatunk.

A reakciót általában olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az I általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinnak XI általános képletű tiolbó! és XII általános képletű vegyületből való előállítására az előzőekben leírtunk.

A XI általános képletű tiolokat (ezeket tautomer alakjukban használhatjuk) a következő, az R csoport jelentésétől függő módszerek egyikével állíthatjuk elő;

— ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelenti, és az R szubsztituens a következő csoportok egyike lehet: adott esetben ciklusos acetál alakjában védett

2,3-dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-2-propilcsoport, III általános képletű csoport;

— ha R a hidroxialkilrészben 2—4 szénatomot tartalmazó 5,6-dioxo-4-hidroxialkilkarbamoilalkil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelenti, egy alkiloxalátot vagy egy alkil-monooxalát-halogenidet egy XXIIIa, XXIIIb vagy XXIIIc általános képletű tioszemikarbaziddal — ezekben a képletekben FC a fenti jelentésű és Rw hidfoxialkilkarbamoilalkilcsoportot vagy R’’ csoportot jelent — reagáltatunk.

A reakciót alkálialkoholát, például nátriumetilát vagy nátriummetilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében M. Pesson és M. Antoine módszere [Bull. Soc. Chim. France, 1590 (1970)] szerint hajtjuk végre.

A kapott terméket sem tisztítani, sem a védőcsoportokat eltávolítani nem okvetlenül szükséges, hogy az I általános képletű terméket előállítsuk.

A XXIIIa — XXIIIc általános képletű tioszemikarbazidokat a következőképpen állíthatjuk elő: K. A. Jensen és munkatársai módszere [Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968)] szerint vagy Y. Kazakov és J. Y. Potoskii módszere [Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (I960)] szerint, beleértve, hogy ha R aminocsoportot tartalmaz, ügy ez védve van.

Az aminocsoport védelmét és a védőcsoport eltávolítását szokásos, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerekkel hajthatjuk végre. Nevezetesen tercbutoxikarbonilcsoportot használunk, és ezt savas hidrolízissel távolíthatjuk el.

— ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy az 1-helyzetben (adott esetben szubsztituált) aciloxialkilcsoporttal szubsztituált 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5- -il- vagy l,3,4-triazol-5-il-csoportot jelent, úgy az 5,6- -dioxo-4-hidroxialkil-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazint, a 2-alkoxikarbonil-l-hidroxialkil-5- -merkapto-1,3,4-triazolt vagy az l-hidroxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazolt [ennek merkaptorésze előzetesen védve van például C. G. Kruse és munkatársai módszere [Tét. Lett., 1725 (1976)] szerint], bármely olyan ismert módszerrel acilezzük, amely a molekula többi

részének befolyásolása nélkül alkohol acilezésére alkalmas, majd savas közegben a merkaptocsoportot szabaddá tesszük.

— Ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo- 5 -l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelenti,

és a szubsztituens aminoalkil- vagy alkilaminoalkilcsoport, a megfelelő terméknek például terc-butoxikarbonilcsoporttal védett aminocsoportját felszabadítjuk.

■*0 — Ha R l,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro--l,2,4-triazin-3-il- vagy l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, a 830455 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint dolgozunk.

! 5 — ha R adott esetben az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolilcsoport, ágya 830821 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint dolgozunk.

Az alkoxialkil-izotiocianátot E. Schmidt és munkatársai módszere [Chem. Bér., 73, 286 (1940)] szerint állítjuk elő.

— Ha R a 4-helyzetben szubsztituált l-alkil-5,6- -dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, az 1- helyzetben szubsztituált 2-alkil-5,6-dioxo-l, 2,5,6-25 -tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il vagy 1-helyzetben 4-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidrocsoport vagy egy Illa általános képletű csoport, úgy alkiloxalátot tioszemikarbaziddal M. Pesson és M. Antoine módszerével [C. R. Acad. Sei., 267, 15 C, 904 (1968) és C. R. 30 Acad. Sei., 267, 25, 1726 (1968)] analóg módon reagáltatva dolgozunk.

A XII vagy XXII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R3SO3H és R" COOH általános képletű savak XXIV általános képletű aktivált 35 származékait — ezekben a képletekben Rí és Rí' a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent — egy XXV általános képletű vegyülettel (vagy izomerkeverékével) — ebben a képletben n és Rí a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklo- 40 okién vagy 3-oxoetilidén-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy 2-biciklooktán- vágy 3-oxoetilidén-biciklooktán alakjában van jelen, és Rí egy olyan Villa általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R° az I általános képlet számára megadott je- 4 5 lentésű, és Rí az R2-vel azonos jelentésű azzal a különbséggel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, vagy másképpen Rí a fent definiált Rügyei azonos jelentésű — reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben az aminocsoportot 50 védő csoportot és (akkor, ha olyan XII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Ri és/vagy R2 hidrogénatomot jelentenek) — a savcsoportokat védő csoportokat is eltávolítjuk.

Természetesen, ha R' olyan Villa általános képletű 55 csoportot jelent, amelyben R° hidrogénatom, úgy az oximot védeni kell. A védelmet és a felszabadítást az előzőekben leírt módszerekkel hajtjuk végre.

Sőt, amikor R° karboxiesoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot is előnyös védeni. Nevezetesen, ha 60 olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3 halogénatomot jelent, úgy olyan XXV általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az Rt'-ben adott esetben levő karboxiesoport védve van.

6b Általában a XIV általános képlet szerinti tercier bá6