186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
186796 2 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,87 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,80 (s, 1H, —H tiazol); 6,99 (s, 1H, -COO—CH(Q H5)2; 7,05 és 7,18 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH—S—); 8,79 (s, 1H, -NH-C(QH5)3); 9,12 (d, 1 = 9, 1H, —CO-NH—). Rf értéke: 0,3 (Merck-féle kovasavgél vékonyréteglemezen kromatografálva és 20:80 térfogatarányi ciklohexán-etil-acetáttal eluálva). 2,3 g 9b vegyületet az 1. példa szerint 0,44 ml íoszfortrikloriddal reagáltam, sárga hab alakjában 2 g 2- -benzhidriloxi-karbonil-3-{ [ 1 -(2,2-dietoxi-etil)-5,6-di • -oxo-4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2- -tio-vinil}-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazclil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2- én, szin-izomer, E alakot (9c vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávos (cm-1): 3390, 2820, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1490, 1455, 1050, 940, 750, 740. NMR spektrum (350 MHz, DMSO dó, ő ppm-ben, J = Hz): 1,07 (t, J = 7, 6H, 2-CH3); 3,30 (s, >N-CH3); 3,40-3,68 (2im, 4H, (-0-CH2- -CH3>2); 3,68 és 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,83 (s, 3H, = N—OCH3); 3,95 (d, J = 6, 2H, >N-CH-); 4,85 (t, 1 = 6, 1H, -CH'°~); 5,27 O— (d, J = 4, 1H,6H); (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, -H tiazol); 6,96 (s, 1H, — COO—CHÍQHsb); 6,98 és 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH—S-); 8,82 (s, 1H, — NH—C(CsH,)i); 9,63 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—). 1,9 g 9c vegyület 20 ml hangyasavval készült oldaté : 30 percig 50 °-on keverjük, majd 2 ml vízzel hígítva 10 percig 50°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 20 °-ra lehűtjük, megszűrjük, és a szűredéket 35 °-on 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolfcan eldörzsöljük, és az etanolí 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson ledesztiüáljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük és a maradékhoz 30 ml etanolt adunk. A szilárd anyagot vákuum - szűréssel elválasztva háromszor 10 ml etanollal és háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk. Szárítás után krém színű szilárd anyag alakjában 0,96 g 7-[2-(2- -amino-4~íiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-l-formil-metil-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9. vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1) : 3700-2200, 1770, 1710, 1675, 1580, 1550, 1040. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF3COOD, ô ppm-kéní., J Hz-ként): 3,66 (s, 3H, >N—CH3); 3,85 (s, széles, 2H, —S—CH2—); 4,31 (s, 3H, = N—O—CH3); 5,13 (s, széles, 2H: >N—CH2—); 5,38 (d, 1 = 4, 1H, 6-H); 6,02 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,22 és 7,73 (2d, 1 = 16, 2H, —CH = = CH—S—); 7,48 (s, 1H, —H tiazol); 9,74 (s, 1H, -C^°). H Az l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo -1,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő. 8,8 g l-(2,2-dietoxi-etil)-l-etoxalil-4-metil-tioszemi karbazidoí 60 ml vízmentes terc-butanolban 25 °-or 3,08 g kálium-terc-butiláttal 2 óra hosszat reagáltatunk, Ezután a reakciókeveréket 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékként kapott kívánt káliumsót szűréssel elválasztjuk, 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd 30 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot 4 n sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztva 10 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel mosva és 2 Torr (0,27 kPa) nyomáson 20 °-on szárítva, fehér kristályokként 3,65 g l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4- -metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk. Olvadáspontja 136—138 °. Az l-(2,2-dietoxi-etil)-l-etoxalil-4-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő. 19.4 g l-(2,2-dietoxi-etil)-4-metil-tioszemikarbazid 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 7,1 ml piridinnel és 9,85 ml etoxalilkloriddal 2 °-on 1 óra hosszat, majd 16 óra hosszat 25 °-on reagáltatjuk. A reakciókeveréket 100 ml vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és 30 Torr (4 kPa) nyomáson 30 °on bepárolva, majd a maradékot 40 ml dietil-éterből átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 8,5 g l-(2,2-dietoxi-etii)-l-etoxalil-4-metil-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 122°. Az 1 -(2,2-dietoxí-etil)-4-metil-tioszemíkarbazidot a következő módon állíthatjuk elő. 39,3 g l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metíl-tioszemikarbazidot 18 g lítiumalumínium-hidriddel 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban 25 °-on egy és fél óra hosszat, majd visszafolyatás közben forral /a egy óra hosszat redukálunk. Színtelen olaj alakjában 26,4 g l-(2,2-dietoxi-etil)-4-metil-tioszemikarbazidot kapunk. Infravörös spektrum (CCL,) jellemző sávok: 3360, 3200, 1550, 1240, 1130, 1060 cm-1. Tömegspektrum m/e = 221, 175, 146. Az l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő. 31.5 g dietoxi-ecetsav-hidrazidot 200 ml dietil-éterben 14,6 g metil-izocianáttal 20 óra hosszat 20—30 °on reagáltatunk. Az l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metil-tioszemikarbazid a reakcióközegből kikristályosodik. A termék mennyisége 42 g. Olvadáspontja 116— 118°. 10. példa A 9. példa szerint eljárva, sárga por alakjában 7- -[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-karboxi-3-[[5,6-dioxo-4-formil-metil-l-metiI-l,4,5,6-tetrahidreo-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8- -oxo-5-tia-l-aza-bicik!o[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (10. vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3600—2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1040, 945. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF3COOD, Ô ppm-ként, J Hz-ként): 3,82 (s, széles, 2H, —SCH2); 3,88 (s, 3H, >N—CH3); 4,32 (s, 3H, —OCH3); 5,18 (s, 2H, >NCH2); 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,04 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 és 7,73 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7,48 (s, 1H, H heterociklus); (s, 1H, —CHO). b 10 15 20 25 30 35 I 45 50 55 60 65 20
