186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

186795

•j

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új

3-tiovinil-cefem-származékok, izomerjeik, valamint sóik előállítására. A képletben R' hidrogénatom,

R 2-pirimidinilcsoport, adott esetben szubsztituált 5- -tetrazolilcsoport, szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport, 5,6-dioxo-4- -hidroxialkil-karbamoilalkil-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, 4-helyzetben szubsztituált 1 -alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4--triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 4-alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, és

R° alkilcsoport vagy VI általános képletű karboxialkilcsoport.

Az új vegyületeknek értékes baktériumellenes hatásuk van.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 3-tiovinil-cefem-származékok és sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 2081451 és 2237899 számokon nyilvánosságrahozott Franciaországbeli szabadalmi bejelentések 3- helyzetben vinilcsoportot tartalmazó olyan cefalosporinokat ismertetnek, amelyekben ez a csoport alifás vagy aromás csoportokkal lehet szubsztituálva.

A találmány szerint előállított vegyületek I általános képletében R' hidrogénatomot jelent,

a) R a következő jelentésű lehet :

(1) 2-pirimidinilcsoport,

(2) a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, és a szubsztituens a következő csoportok valamelyike lehet:

(a) szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;

(b) 2,3-dihidroxi-propil-, l,3-dihidroxi-2-propil-csoportok;

(c) III általános képletű csoport, ebben a képletben alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X“és Yß azonosak és oxigénatomot jelentenek, és RCT alkilcsoportot jelent, vagy X” és Yp azonosak vagy különbözőek lehetnek, és oxigénatomot jelentenek, és az Ra szubsztituensek együttesen egy 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot alkotnak, és hidrogénatomot jelent;

(3) szubsztituálatlan 5-tetrazolilcsoport vagy olyan

5-tetrazolilcsoport, amely az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált;

R° VI általános képletű karboxialkilcsoportot jelent, és ebben Riv és Rv azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, vagy együttesen egy 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot alkotnak; vagy ß) R a következő jelentésű lehet :

(1) a hidroxialkilrészben 2—4 szénatomot tartalmazó 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoilalkil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, vagy

(2) 4-helyzetben szubsztituált l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 4-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, és a szubsztituens formilalkil-csoport vagy

Illa általános képletű csoport lehet; és R° alkilcsoportot vagy VI általános képletű csoportot jelent.

Más megnevezés hiányában a leírásban említett al- 5 kil- vagy acilrészek és -csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos csoportok.

Az I általános képletű vegyületek 3-helyzetén a szubsztituens cisz- vagy transz-alakban vagy a cisz és transz-alakok keverékeként lehet jelen.

10 A következőkben a transz-sztereoizomeriát E-vel és a cisz-sztereoizomeriát Z-vel jelöljük.

Egyébként az — 0R° általános képletű csoport szinvagy anti-helyzetben lehet.

A szin-alak szerkezetét az la általános képlet és az Fi anti-alak szerkezetét az Ib általános képlet fejezi ki.

Ha R 1- vagy 4-helyzetben szubsztituált 1,4,5,6-tetrahidrotriazinil-csoportot képvisel, úgy ezek szerkezetét a Vila és Vllb általános képletű tautomer alakok fejezik ki.

F* Ha a VI általános képletben az Rlv és Rv szimbólumok jelentése eltérő, úgy diasztereoizomerekként léteznek.

Magától értetődik, hogy az összes izomer alakok és keverékeik a találmány keretébe és az oltalmi körbe - 5 tartoznak.

Ha az R csoport formilalkil-szubsztituenst tartalmaz, úgy ez szabad aldehid vagy aldehid-hidrát alakjában lehet. Ezeket az alakokat az alábbiakban leírt körülmények között figyelhetjük meg.

30 A magmágneses rezonancia spektrum tanulmányozása azt mutatja, hogy ha R 5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, úgy

— savas oldószerben, például (deuteriumos) bans'.' gyasavban vagy trifluorecetsavban, (nehéz) víz jelenlétében vagy távollétében, a termék főleg szabad aldehid alakjában van;

— bázisos oldószerben, például nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó (nehéz) vízben a termék főleg

•hí aldehid-hidrát alakjában van;

— közömbös oldószerben, például dimetilszulfoxidban (d6) a szabad aldehid és az aldehid-hidrát alakok együtt vannak jelen; víz hozzáadására az egyensúly az aldehid-hidrát irányában tolódik el.

4ft Az la általános képletű vegyületek előnyösek.

Az R° szimbólum fenti jelentései közül különösen a következőket említjük meg: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, karboximetil-,

1-karboxi-etil-, 2-karboxi-2-propil, 1-karboxi-ciklo- 50 propil-, 1-karboxi-ciklobutilcsoportok.

Az R' csoport fenti jelentései közül különösen megemlítjük a hidrogénatomot, a pivaloiloxi-metii- és acetoxi-metilcsoportokat.

A) a találmány értelmében az I általános képletü 55 vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletű savat

— ebben a képletben R° a fenti jelentésű, és az aminocsoport előzetesen védve van [ugyanúgy, karboxialkilcsoport akkor, ha R° VI általános képletű csont) portot jelent] — vagy ennek a savnak egy reakcióképes származékát egy IX általános képletű 7-amino-cefalospounnal

— ebben a képletben R a fenti jelentésű, Rí hidrogénatomot, egy II általános képletű csoportot vagy köny(■;, nyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxime-2