186788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására
1 186788 10. példa 2-Gmnidino-4-[2-(N-fenetil-amino)-4-imidazolil]-tiazol-dihidroklorid 2,0 g (7,3 mmól) 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon-dihidroklorid, 1,61 g (11 mmól) N-fenetil-cián-amid és 20 ml víz elegyének pH-ját 20%-os nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolásával 4,5-re állítjuk be. Az elegyet 16 órán át 60 °C-on tartjuk. További 0,54 g (3,7 mmól) N-fenetil-cián-amidot adagolunk és az elegyet 20 órán át 110 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és hagyjuk megszáradni. A szilárd anyagot 60 ml metanollal elkeverjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot 40 ml etanolos sósavval felvesszük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet 200 ml éterrel hígítjuk. A keletkező csapadék 0,62 g (20%) cím szerinti tiszta vegyületből áll, op. : 187 °C. NMR (DMSO-dé) (delta): 8,48 (b, 6H); 7,94 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,38 (s, 5H); 3,72 (m, 2H); 2,96 (t, 3H); Elemanalízis a CI5Hi7N7S-2HCl-H20 összegképletre: számított: C 43,06; H 5,06; N 23,44; talált: C 42,36; H 5,13; N 23,30. 11. példa 2-Guanidino-4-[2-(N-acetamido)-4-imidazolil]-tiazol 1,0 g (4,5 mmól) 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazol, 0,35 g (4,5 mmól) acetil-klorid és 10 ml piridin elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A felülúszót elkülönítjük az oldhatatlan maradéktól és 20 ml vízbe öntjük. Ezt a vizes oldatot betöményítjük és a szilárd, nyers terméket 4 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk; ily módon 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 151—155 °C. NMR (DMOS-d*) (delta): 7,38 (s, 1H); 7,2—6,8 (b, 6H); 6,76 (s, 1H); 1,97 (s, 3H). Etanol/éter-elegybő! végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159— 160 °C; Elemanalizis a CsHuWS-OS-HíO összegképletre: számított: C 38,15; H 4,62; N 34,60; talált: C 38,09; H 4,21 ;N 34,88. 12. példa 2-Guanidino-4-(2-(N-fenil-amino)-4-imidazolil]-tiazol-dihidroklorid 2,3 g (8,5 mmól) 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon-dihidrokloridot és 2,0 g (17 mmól) N-fenil-cián-amidot 40 ml vízben oldunk és az oldatot 19 órán át 50 °C-on tartjuk. A sötét oldatot az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük és a szűrletet kloroformmal mossuk. A vizes szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd éteres és acetonitriles mosást alkalmazunk. Barna szilárd terméket kapunk, amelyet etanolos sósavban oldunk. Éter hozzáadására szilárd anyag csapódik ki. Az n-propanol/acetonitril-elegyből végzett ) átkristályosítás 479 mg 2-guanidino-4-[2-(N-fenil-amino)-4-iriidazolil]-tiazol-dihidrokloridot eredményez. Op.: 245—247 °C (bomlik). NMR (DMSO-dí) (delta): 8,2—8,0 (b, 4H); 7,76 (s, 1H); 7,4—7,0 (s + b, 5H). Nagy felbontású tömegspektrum érték: CnHnNvS-re.számított: 299,0953; talált: 299,0964. 13. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I’) általános képletű vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett, Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. Pentagastrint (Pentavlon- Ayerst) használtunk a savtermelés fokozására oly módon, hogy előzetesen meghatározott koncentrációjú infúziót vezettünk be folyamatosan egy felületi láb-vénába a megközelítően maximális gyomorsav-kiválasztásnak az elérésére. A pentagastrin-infúzió megkezdésétől számított 30 percenként levettük a gyomornedvtartalmat és annak mennyiségét 0,1 ml pontossággal mértük. Egy kísérlet folyamán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hugy 1,0 ml gyomornedvet pH 7,4-re titráltunk 0,1 n nátrium-hidroxiddal, automatikus büretta és üvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhasználásával. A gyógyszert vagy a vivőanyagot intravénásán adagoltuk. 90 perccel a pentagastrin-infúzió kezdetét követően, 1 mg/kg dózisban. A gyomorsav-kiválasztást gátló hitást úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a gyógyszer beadagolása után észlelt legalacsonyabb savkiválasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolása előtt mért átlagos savkiválasztással. A kapott eredmények arra mutattak, hogy a 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10. és 11. példa szerinti eljárással előállított vegyületek 1 mg/kg dózisban legalább 15%kal gátolták a gyomorsav-kiválasztást. 14. példa A ta’álmány szerinti eljárással előállított (P) általános képletű vegyületek hisztamin H2 antagonista hatását a következő eljárással határoztuk meg. Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csapással elpusztítottunk, a szivet eltávolítottuk és szabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokat nem izotóniás, ellenőrzött hőmérsékletű (32±2 °C) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml; oxigénnel dúsított — 95% Ch; 5% CCh — Krebs-Henseleit puffert — pH 7,4 — tartalmaz) és kb. 1 órán át stabilizálódni hagytuk, amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvarösszehúzódásokat egy kardio-tachométerrel és egy Grass poligráf regisztrálóval összekötött erő-átviteli szerkezettel követtük. Miután a hisztaminadagra bekövetkező válaszgörbét felvettük, az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőket friss pufferrel többször átöblítettük és a pitvarokat az eredeti viszonyok mellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredeti viszonyokhoz való visszatérés után kiválasztott vég-koncentrációban vizsgálandó vegyületeket adagoltunk és az antagonista jelenlétében újra meghatároztuk a hisztamin-adag hatására bekövetkező válaszgörbét. Az eredményeket dózis-arány alakjában fejeztük ki (az arány a maximális stimulálás felének antagonista nélkül vagy an-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
