186768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropán-származékok előállítására
1 porttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethcz jutunk. Alkilezőszerként szóba jöhetnek a fent említett alkilhalogenidek, dialkilszulfátok, szulfonsavalkilészterek, alkenilezőszerként figyelembe jöhetnek a megfelelő alkenilhalogenidek, mint például allil-klorid-, bromid vagy jodid. Az O-alkilezést (vagy alkenilezést) célszerűen 0 és 150 °C, célszerűen 20 és 100 °C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, mint például alkohol így metanol vagy etanol, valamely szénhidrogénben így benzol, egy amidban mint dimetil-formamid, valamely éterben mint tetrahidrofurán vagy egy aminban, mint például piridin, végezhetjük. Abban az esetben, ha halogenideket alkalmazunk, a műveletet célszerűen egy bázis, mint például nátrium-hidroxid,kálium-hidroxid, díetilamin vagy piridin jelenlétében végezhetjük. A bázis fölösleges oldószerként is szolgálhat. Analóg módon végezhetjük el az Ar helyében egy vagy több SH-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet S- alkilezését. A reakció eredményeként a megfelelő alkiltoszármazékokat kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületekből ahol R jelentése benzilcsoport, a benzilcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk. E műveletet nemesfémkatalizátorok jelenlétében végzett hidrogenolizisseí vagy valamely dezalkilezőszer segítségével végzett reakcióval hajtjuk végre. Ez utóbbi célra alkalmazhatunk klórhangyasavas- etil-, fenil-, -triklór-metil- vagy a 2,2,2- triklór-etil-észtereket. A műveletet valamely bázis jelenlétében végezzük, amikoris a megfelelő uretánszármazékokat kapjuk, amit a következő lépésben cink/ecetsavas közegben redukálunk, vagy bázikus körülmények között hidrolizálunk. Az Ar helyében egy vagy több alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű étereket az irodalomból ismert módszerek segítségével felszakíthatunk. Ennek eredményeként a megfelelő (I) általános képeltű fenolokhoz jutunk (ahol Ar jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportj. Az étervegyületçket olymódon is felszakíthatjuk, hogy ezeket hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal vizes vagy ecetsavas közegben valamely Lewis-savval, mint például alumínium-triklorid vagy bórtrihalogenid,hőkezeljük vagy á vegyületeket piridin- vagy anilin hidrogénhalogeniddel, célszerűen piridínhidrokloriddal mintegy 150-250 °C hőmérsékleten mcgömlesztjük. Az Ar helyében egy vagy több alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (l) általános képletű tioétereket felszakítva a megfelelő merkaptoszármazékokhoz jutunk. (Ar = 1 vagy több merkatocsoporttal szubsztituált fenilcsoport). A fentiek szerint kapott (I) általános képletű bázikus vegyületeket megfelelő savval savaddiciós sóvá alakíthatjuk át. Erre a célra alkalmazhatók a fiziológiásán nem ártalmas savak, például szervetlen savak, mint kénsav, továbbá hidrogénhalogénsavak mint sósav, hidrogénbromid, foszforsav, mint ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbonsavak, szulfonvagy kénsavszármazékok, például hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-hangyasav, malonsav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, benzoesav, szalicilsav, 2-lenil-propionsav, citromsav, glukonsav, ascor-2 binsav, nikotinsav, izonikotinsaiv, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-f idroxietánszulfonsav,beazolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, laurilkénsav, borostyánkősav, borkősav, almasav. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben valamely erős bázissal nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium vagy kálium-karbonáttal, sóikból felszabadíthatjuk. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületekből és e vegyületek fiziológiásán megfelelő sóiból készült gyógyászati készítmények is, amelyeket nem kémiai úton állítunk elő. A készítmények legalább egy segéd- vagy hordozóanyagot és adott esetben további hatóanyagokat tartalmaznak. A készítményeket a humán vagy állatgyógyászatba í alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként figyelembe jöhetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális), pareriterális vagy helyi alkalmazásra alkalmasak és amelyek a hatóanyaggal nem reagálnak. Hordozóanyagként szóba jöhet példád víz, növényolaj, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz vagy keményítő, továbbá magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra készíthetők a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, cseppek vagy kúpok, parerterális felhasználásra készíthetők oldatok, olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, inplantációk, helyi alkalmazásra varnak szánva a kenőcse k, krémek, hintőporok. A találmány szerinti vegyületeket liofilizálhatjuk és a kapott liofilizátumot injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A hatóanyagokat sterilezhetjük és/vagy segédanyagokkal mint például csúsztató-, konzerváló- stabilizáló és/vagy nedvesítőszerekkel, emulgátorokkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színező és ízanyagokkal és/vagy aromás anyagokkal együtt készíthetjük el. A készítmények kívánt esel ben egy vagy több egyéb hatóanyagot például vitán int is tartalmazhatnak. \ találmány szerinti készítményeket betegségek, elsősorban a különféle megjelenési formájú depresszszic's állapotok kezelésére alkalmazzuk a humán- vagy állatgyógyászatban. \ találmány szerinti hatóanyagokat sz ismert psz chofarmakákhoz, például (Imipraminhoz) hasonlóan adagoljuk 2—500 mg, célszerűen 10—50 mg dózisegységben. A napi dózis célszerűen 0,05 és 10 mg,kg testsúly között van. A dózis értéke azonban egy adott páciens esetében különféle tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, a beadás időpontjától és módjától, a k választás sebességétől, a gyógyszerek kombinációjától, az adott betegség súlyosságától. Célszerű orális alkalmazást javasolni. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákban említett szokásos feldolgozás kifejezés a következőket jelenti: szükség esetén nátrium-hidroxidot adunk az elegy liez, valamely szerves oldószerrel, mint például benzol, kloroform vagy diklórmetán, extrahálunk, az elegyet elkülönítjük, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott anyagot kromatográfiásan és/v igy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf értékek kovasavgélrç vonatkoznak, futtató186,768 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
