186765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett 2-formil-benzimidazol származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű acilezett 2-formil-benzimidazol-származékok — amely képletben R, jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, Rj 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és Ph egy R, -C(=0> képletű csoportot tartalmazó, és adott esetben még 1—4 szénatomos alkilcsoporttal is 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent. 1-6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az n-butil-, az izobutil-,a terc-butil-,azn-pentil-vagy azn-hexíl-csoport. A találmány szerinti új vegyületek értékes intermedierek gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező adl-benzimidazol-2-karbonsav-származékok előállítására. így az utóbbi vegyületek elsősorban allergiaellenes hatást mutatnak, mely például patkányokon 0,03-10 mg/kg intravénás vagy 1-100 mg/kg orális adagolás mellett a passzív kután túlérzékenységi vizsgálattal (PCA-reakció) vagy a Goose és Blair, Immunology, 16, 749 (1969) által leírt módszerrel mutatható ki, mikoris a passzív kután túlérzékenységi reakciót Ovary ,Progr. Allergy ,5,459 (1958) módszerével indukáltuk. Az allergiaellenes, főleg sarjadzásgátló hatást in vitro kísérlettel is kimutathatjuk, patkányokon hashártyasejtek hisztaminfelszabadításával, 0,1- -100 Mg,'ml dózisban immunológiai úton indukált felszabadítás esetén (például Nippostrongylus brasiliensis-szel fertőzött patkányok esetén), illetve 1,0— '—100 Mg/ml dózisban kémiailag indukált felszabadítás esetén (melyet például az N-metoxi-feniletil-N-metilamin valamely polimerjével végzünk). Ezért ezek allergiás reakciók gátlójaként alkalmazhatók, például allergiás megbetegedések, például asztma, Így külső és belső eredetű asztma, vagy például allergiás rhinitis, például szénanátha, konjuktivitis vagy allergiás bőrbetegségek, például urticaria vagy ekcémák kezelésére, illetve megelőző kezelésére alkalmasak. A találmány szerint úgy járunk el,hogy a) egy II általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 a fent megadott és R hidroximetilcsoport, oxidálunk, vagy b) egy II általános képletű vegyületben vagy sójában, ahol Rt és R2 a fenti, és R valamely funkcionálisan kialakított formilcsoport, ezt formilcsoporttá alakítjuk. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük: A b) eljárásban alkalmazott II általános képletű vegyületben R dihalogén-metil-, di-(2—7 szénatomos alkanoiloxi)-meül-, di-(l—4 szénatomos alkoxi)-metilvagy (2-4 szénatomos alkiléndioxid)-metücsoport. Az acetálozott formilcsoportot például katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hidrolizáljuk. A II általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat a 180.700. számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. 1. példa 25 g mangán-dioxidot 200 ml vízmentes kloroformban 2 órán át azeotrop vízmentesitéssel aktiválunk. Ezután az elegyet keverés közben 10 °-ra hűtjük le, 4,92 g 5-bitiril-l ,6-dimetil-benzimidazol-2- -metanolt adunk hozzá, lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át szobahőmérsék-2 létén keveijük. A reakdóelegyet ezután leszűijük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot kloroform-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Dymódon 5-butiril-l ,6-dimetil-benzimidazol-2-kardehidet kapunk, melynek olvadáspontja 116,5-118 UC. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthat}uk elő : 24,1 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon és 250 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldat elegy ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályos kiindulási anyag lassan feloldódik, melynek során sárga színeződés jelenik meg. A reakció enyhén exoterm: ezért az elegyet vízfürdőn hűtjük, hogy a metil-amin erős elpárolgását megakadályozzuk. 20 perc alatt tiszta oldat keletkezik, majd csapadék-kiválás kezdődik meg. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml die til -étert, jeget és nátrium-karbonátot adunk, összerázzuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt kétszer vízzel mossuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel visszamossuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 300 ml térfogatra pároljuk be,majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és lehűtjük. A sárga kristályos 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont kiszűrjük, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Op.: 107-108 °C. 4,7 g 1-metil4-metilanrino4-nitro-butirofenon 40 ml dioxánnal készített oldatát vízzel hígítjuk, és forrás-hőmérsékletre melegítjük, majd 10 percen át 16g nátrium-ditionit 70 ml vízzel készített oldatával kezeljük, amikor a reakcióelegy sárga színe eltörik.Ezután az elegyet 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, pH-értékét körülbelül 30 ml 6 n sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be, és ismét 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő alatt a kéndioxid eltávozik. A reakcióelegy pH-értékét ezután 2-re állítjuk be, ismét további 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó oldatból kiválik az 5-amino-2-metil4-metilamino-butirofenon-hidroklrid; a szuszpenziót lehűtjük, tömény, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5^amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon 126—128 °C-on olvad. E vegyületből a 180.700. sz. magyar szabadalmi leírás szerint kapjuk a kiindulási anyagot. 2. példa 2,0 g 5-butiril-2-diklór-metil-l,6-dimetil-benzimidazolt 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 50 ml 4 n nátrium-acetát-oldatot adunk, és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát-dklohexán elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon 5-butiril-l 6-dimetil-benzimidazol-2-karbaldehidet kapunk,melynek olvadáspontja 116—118 °C. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 2,06 g 5amino-2-metil4-metilamino-butirofenont 40 ml 6 n sósavban oldjuk, 2,6 gdiklórecetsavat adunk hozzá, és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel hígltjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és ílymódon maradékként 5-butiril-2-diklór-186.765 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
