186760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására

1

2

186.760

76. példa

A (20 mg l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepont (3. példa) tartalmazó tabletták, összetétel 1 tabletta tartalma:

Hatóanyag

20,0 mg

Magnéziumsztearát

1,0 mg

Sztearin

1,0 mg

Talkum

2,0 mg

Zselantin

3,5 mg

Kukorica keményítő

20,5 mg .

Laktóz

122,0 mg

Cellulóz mikrokrist.

10.0 mg

180,0 mg

b.) 20 mg 1 -(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4- -dihidro-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó drazsék, összetétel:

1 drazsé-mag tartalma:

Hatóanyag 20,0 mg

Magnéziumsztearát 1,0 mg

Kukorica keményítő 16,0 mg

Laktóz 38,0 mg

Polivinilpirrolidon 5,0 mg

80,0 mg

A drazsé-magot szokásos módon cukorral és talkummal vonjuk be, majd méhviasz segítségével polírozzuk. A drazsé súlya 120 mg.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű 3,4-dihidro-5H-2,3- -benzodiazepin-származékok, lehetséges esetben azok optikai izomerjei és savaddiciós sói előállítására, ahol R jelentése helyettesítetlen vagy 1—3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazó fenil-csoport — ahol a helyettesítő halogénatom, hidroxil-, amino-, 1-5 szénatomos alkil-, trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-1 —4 szénatomos alkoxi-csoport lehet — továbbá naftil-, furil- vagy tienil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, forrni!-, 2—5 szénatomos alkanoil- vagy benzolszulfonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal 1—3-szorosan helyettesített benzoil-csoport, valamint az alkil-részben adott esetben piridil- vagy fenil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy alídl-tiokarbamoil-csoport, amely esetben a fenil-csoport 1—3-szorosan 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve,

R^ és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 —6 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil-csoportot, valamint adott esetben 1- vagy 2- 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó fenü-csoportot jelent,

R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hodrixil-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 3—7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-1—4 szénatomos alkoxi- vagy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-1—Sszénatpmos alkoxi-csoportot jelent, vagy

R4 és R5 együttesen 3-5 szénatomos polimetilén-csoportot vagy metiléndloxi-csoportot jelent,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

azzal a megkötéssel, hogy ha R 3,4jdimetoxi- fenil-, Rz metil-, RJ etil-, továbbá R4 és RJ metoxi-csoportot jelent, akkor R* csak acetil-csoporttól eltérő jelentésű lehet,

azzal jellemezve, hogy

a. ) olyan I általánosJcépjetű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , Rr, R4 és R~ jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése hidrogénatom, valamely II általános képletű 5H-2,3-öenzodiazepin-szárntazékot — ahol R , R , R4 és R5 jelentése a fenti és R jelentése a tárgyi körben megadott helyettesítőkön kívül nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport is lehet —, vagy

b. ) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R1 és R^ jelentése hidrogénatom, valamely III általános képletű 3,5-dihidro-4fL -2,3-benzodiazepin-4-ont — ahol R, R , R4 és R5 jelentése a fenti, vagy

c. ) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R , R4 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá Rl jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, valamely, adott esetben in situ előállított IV általános képletű 5H-23-benzodjazepiiv -kvaterner származékot, ahol R, R , R , R4 és R5 jelentése a fenti, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X pedig alkil-szulfát, tozilát-, kloríd-, bromid- vagy jodid-aniont jelent,

megfelelő oldószerben valamely szervetlen vagy szerves hidriddel és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyület lehetséges és kívánt esetben optikai izomerjeire bontjuk, vagy alkilezzük vagy acilezzük, végül lehetséges és kívánt esetben savaddiciós sóvá — illetve a sót szabad bázissá — alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 - le m e z v e , hogy a redukciót nátrium-bórhidriddel, kálium-bórhidriddel, nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etxoi)-alumináttal, lítium-trimetoxi-alumíniumhidriddel vagy nátrium-aciloxi-bórhidriddel végezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót olyan oldószerben vagy oldószer keverékben hajtjuk végre, amely az alkalmazott hidriddel vagy komplex fémhidriddel nem vagy csak lassan reagál.

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azon I általános képletű vegyületek rezolválásához, ahol R1 jelentése acil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savakat, előnyösen d-10-kámfor-szulfonsavat alkalmazunk.

5. Eljárás főként központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I áltlalános képletű 3,4- -dihidro-5H-i3-benzodiazepineket — ahol R, R , R , R^, R4 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatiig felhasználható savval készült sóikat, a gyógyszerkészítésnél szokásos oldó-, vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, perorális, illetve parenterális gyógyszerré alakítjuk.

2 db raj z

12