186760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására

1

2

186.760

A találmány tárgya eljárás, új 3,4-dihidro-5H-2,3- -benzodiazepin-származékok, lehetséges esetben azok optikai izoitieijel és savaddieiós sói, továbbá azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, ahol

R jelentése helyettesítetlen vagy 1-3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazó fenil-esoport - ahol a helyettesítő halogénatom,hidroxil-, amin-, 1—5 szénatomos alkil-, trifluormetil-, I —4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-1 -4 szénatomos alkoxi-csoport lehet — továbbá naftil-, furil-, vagy tienil-csoport,

R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, formil-, 2—5 szénatomos alkanoil- vagy benzolszulfonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoprottal 1—3 szorosan helyettesített benzoil-csoport, valamint alkil részben adott esetben piridilvagy fenil-csoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy alkil-tiokarbamoil-csoport, amely esetben a fenil-csoport 1—3 szorosan 1-4 alkoxí-csaporttál lehet helyettesítve,

R~ és RJ egymástól függetlenül hidrogénatomot,

I— 6 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-1—4 szénatomos alkil-csoportot, valamint adott esetben 1 vagy 2 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó^ fenil-qsoportot jelent,

R4 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxil-, 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi-,3 7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-1—4 szénatomos alkoxi- vagy di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-1-5 szénatpmos alkoxi-csoportot jelent, vagy

R4 és R3 együttesen 3—5 szénatomos polimetilén-csoportot vagy metiléndioxi-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R 3,4-<hometoxi- fenil-, R^ metil-, R3 etil-, továbbá R4 és R3 metoxi-csoportot jelent, akkor R1 csak acetil-csoporttól eltérő jelentésű lehet.

Az I általános képletű vegyületek közül a szakirodalomban csak az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-acetil-4-metiI-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benz.odiazepin ismert (Acta Chim. /Budapest/ 83, 115/1974/), amely a megfelelő 4-metilidién-származék katalitikus hidrogénezésével készült, valamint további három vegyüld, amelyeket brómalkil-benzofenonokból hidrazinnal és 2-hidroxi-etil-hidrazinnal állítottak elő (Rec. Trav. Chim. 84, 661/1965/). Ismert még továbbá néhány, 1-es helyzetben helyettesítetlen 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származék is (Chem. Bér. Acta 59, 2786/1976/). Mindezen említett vegyületek előállítása azonban nem képezi a jelen találmány tárgyát.

A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy

II- V általános képletű vegyületek hidridekkel és/vagy komplex fémhidridekke! olyan I általános képletű vegyietekké redukálhatok, amelyek közül számos vegyület biológiai hatékonysága jelentősen túlszárnyalja a mindmáig egyetlen forgalomban lévő 5H-2.3- -benzodiazcpin-származék, a tofizopam (l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin, 155 572 sz. magyar szabadalom) hatékonyságát.

A fentiek alapján a találmány eljárás I általános képletű új 3,4-difijdrftyiH ^,3-hen/odiazepin-származékok — ahol R, R , R , R , R4és R5je!entése a fenti - valamint lehetséges esetben azok optikai izotnerjei és savaddieiós sói előállítására, amely abban áll,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

hogy

a) olyan I általános, képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R“ R3, R4 és Ry jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése hidrogénatom, valamely II általános képlejű 5H-2,3-l>enzodiazepin-származékot - ahol R , R , R4 és R3 jelentése a fenti és R jelentése a tárgyi körben megadott helyettesítőkön kívül nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport is lehet —, vagy

b) olyan I általános képletíi vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R4 és R3 jdentése a tárgyi körben megadott, továbbá R és árjelentése hidrogénatom, valamely III általános képletű.3,5-dihidro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ont — ahol R, R, R4 és R3 jelentése a fenti, vagy

c) olyan 1 általánosJcépIetű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R , R4 és R3 jelentése a tárgyi korben megadott, továbbá R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, valamely, adott esetben in situ előállított IV általános képletű 5-lu2,3-ben^pdiazei)in-kvaterner származékot, ahol R, R , R, R4 és R3 jelentése a fenti, R jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, X pedig alkil-szulfát, tozilát-, klorid-, bromidvagy jodid-aniont jelent,

megfelelő oldószerben valamely szervetlen vagy szerves hidriddel és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet lehetséges és kívánt esetben optikai izomeijeire bontjuk, vagy ismert módon alkilezzük vagy acilezzük, végül lehetséges és kívánt esetben savaddieiós sóvá — illetve a sót szabad bázissá - alakítjuk.

A U-IV általános képletű vegyületek szelektív redukciójához például az alábbi ismert hidridek és komplex fémhídridek alaklmazhatók: NaH, LiH, CaH,, B,H,, SiII4, EtSiFU, LiAlH,, KBH4, NaBH4, NaBn4-AIClV NaAlH/OCH?CH^OCH,U,

NaBHj(CH), LiAIHjOCHjlj NaBH^Et^O.BFl, NaBHi(O-acil). A redukciót előnyösen az alábbi oldószerekben vagy azok keverékében hajthatjuk végre: víz, éterek, alkoholok, primer aminok, aromás szénhidrogének, klórozott alifás szénhidrogének, alifás karbonsavak, piridin. A felsorolt oldószerek közül esetenként alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott esetben alkalmazott redukálószer határozza meg. A redukciók 10 és 100 °C között kivitelezhetők, a redukciókhoz az említett redukálószerekből előnyösen 50—300% felesleges alkalmazva.

Az I általános képletű vegyületek egymásba való átalakítása például a következő reakciókkal történhet: azokat a vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismert módon alkilezzük, vagy acilezzük. Tapasztalataink szerinti, ha a találmány értelmében a redukciót ndtrium-bórhidriddel alifás karbonsavban végezzük a primeren keletkező nátrium-aciloxibórhidriddel egyben redukció és acilezés, illetve redukció és acilezés majd azt követő redukció is elvégezhető, miáltal 3-acil-, illetve 3-alkil-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek is előállíthatok.

Az l általános képletű bázisok kívánt esetben, önmagában ismert módon savaddieiós vegyületté alakíthatók. Amennyiben tisztítás céljából kívánunk sókat előállítani, úgy célszerű például rodánsavas, p-toluol-szulfonsavas vagy perklórsavas sókat készíteni, amelyeket savmegkötő szerrel újra bázissá, végül kívánat esetben más savaddieós sc^vá alakíthatunk.

Lehetséges (amennyiben R“ jelentése hidrogéna-2