186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 sósav, hidrogénbroinid, kénsav stb.), egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.), egy savas ioncserélő gyanta és hasonlók. Abban az esetben, ha ennél a reakciónál szerves savat, úgymint trifluorecetsavat és p-toluolszulfonsavat használunk, a reakció kivitelezése előnyösen kation leválasztó szerek (például amizol stb.) jelenlétében történik. A hidrolízisnél a megfelelő savat az eltávolítani kívánt védőcsoport jellege szerint választjuk meg, például ennél a hidrolízisnél előnyösen az R^-nél alkalmazott amino-védőcsoport szubsztituált vagy nem szubsztituált rövidszénláncú alkoxikarbonil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált rövidszénláncú alkanoil-csoport. A hidrolízist általában egy szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nincs ellentétes hatással a reakcióra, mint például a víz, metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, terc-butilalkohol, tetrahidrofurán, N,N-dimetilformamid, dioxán vagy ezek valamely elegye, és ezen kívül a fent említett savak is folyékony halmazállapotban oldószerként felhasználhatók. A szóbanforgó hidrolízis hőmérsékelte nem kritikus, általában a reakciót hűtés és kissé megemelt hőmérsékleti értékek között végezzük. (ii) Redukció: A redukció kivitelezése valamely szokásos módon történik, mely magábafoglalja a kémiai és a katalitikus redukciót. Kémiai redukciónál felhasználható megfelelő redukálószerek a következők: fémek (például ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyületek (például krómklorid, krómacetát stb.), és szerves vagy szervetlen savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluolszulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.). Katalitikus redukciónál szokásosan alkalmazott katalizátorokat használhatunk, úgymint platina katalizátorokat (például platina lemez, porózus platina, fekete platina, kolloid platina, platinaoxid, platinadrót stb.), továbbá palládium katalizátorokat (például porózus palládium, fekete palládium, palládium báriumkarbonáton stb.), nikkel katalizátorokat (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.), kobalt katalizátorokat (például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), réz katalizátorokat (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlókat. A redukció módját az eltávolítani kívánt védőcsoport jellegétől függően választjuk meg, például kémiai redukciót előnyösen az Rl-nél az amino-védőcsoport például ha!ogén(rövidszénfáncú)alkoxikarbonil és hasonlók eltávolításakor, és katalitikus redukciót előnyösen szubsztituált vagy nem szubsztituált aromás(rövidszénláncú)alkoxikarbonil és hasonló csoportok esetében alkalmazhatunk. A redukciót egy általánosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nem fejt ki ellentétes hatást a redukcióra. Ilyen oldószer például a víz, metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, N,N-dimetilformamid vagy ezek egy elegye. Továbbá ha a kémiai redukciónál alkalmazott fent említett savak folyékony halmazállapotúak, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk. Ezenkívül a katalitikus redukciónál is használhatjuk a fent említett oldószereket és más szokásos oldószert is például a dietilétert, dioxánt, tetrahidrofutánt stb., vagy ezek egy elegyét. A hőmérséklet nem kritikus, általában a reakciót hűtés és melegítés közötti hőmérsékleti értékek között végezzük. (iii) Kombinált eljárás, melynél az első művelet iminohalogénezés, a második iminoéterezés, majd ha szükséges hidrolízis: Az első és második művelet kivitelezése előnyösen egy vízmentes oldószerben történik. Az első műveletnél (azaz az iminohalogénezésnél) megfelelő egy aprotikus oldószer, úgymint metilénklorid, kloroformdietiléter, tetrahidrofurán, dioxán stb. és a másodiknál (az imínoéterezésnél) is általában ugyanezek. A két művelet szakaszosan, hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megy végbe. Az említett két és az utolsó művelet (a hidrolízis) kivitelezését legelőnyösebben egy-keverékes rendszerben végezzük. Megfelelő iminohalogénezőszer lehet például valamely foszfor-halogén vegyidet (foszfortriklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, foszforpentabromidfoszforoxiklorid stb.), tionilklorid, foszgén vagy hasonlók. Megfelelő iminoéterezőszer lehet egy alkohol, úgymint egy alkanol (például metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, izopropilalkohol, butilalkohol stb.) vagy a megfelelő alkanol, mely alkoxi-csoportot tartalmaz (például 2-metoxietanol, 2-etoxietanol stb.) és egy fém alkoxidja, úgymint alkálifém, alkáliföldfém alkoxidja (például nátrium metoxid, kálium eto.xid, magnézium etoxid, lítium metoxid stb.), és hasonlók. Végül ha szükséges a reakció során nyert reakciótefméket valamely alkalmas módon hidrolizáljuk. A hidrolízisnél, melyet előnyösen szobahőmérsékleten, majd hűtés közben végzünk, a reakcióelegyet egyszerűen beleöntjük vízbe, vagy egy hidrofil oldószerbe, úgymint egy alkoholba (például metilalkoholba, etilalkoholba stb.), mely víztartalmú vagy vízzel van elegyítve, és ha szükséges egy savat vagy egy bázist adunk hozzá. Megfelelő savak lehetnek ugyanazok, amelyeket a fentiekben a hidrolízisnél (i) ismertettünk és megfelelő bázisok pedig az 1. eljárásnál leírt bázisokká azonosak. Az alkalmazandó eljárást az eltávolítani kívánt védőcsoportok jellegétől függően választjuk ki. A jelen találmányhoz tartoznak azok az eljárások is, melyeknél a reakció során az R2 és az A csoportban a védőcsoporttal ellátott amlnocsoport és/vagy a védőcsoporttal ellátott karboxicsoport átalakul szabad aminocsoporttá és/vagy szabad karboxicsoporttá. c) eljárás: Az (l.d) képletű vegyidet vagy egy sójá előállítható az (l.c) képletű vegyúletből vagy egy sójából olymódon, hogy az R^-nél a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk. A reakció kivitelezése szokásosan hidrolízissel, redukcióval vagy más hasonló módon történik. 186.753 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
