186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 zásával és kevertetve 3,0 g N-terc-butoxikarbonil-2- -(2-formamidotiazol4-il)-glicint és 2,06 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk, és a kevertetést ezen a hőmérsékleten egy órán át és szobahőmérsékleten további 3,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml metilénkloridot adunk, híg sósavval mossuk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és visszamaradó anyagnak dietiléterrel történő porításával 5,7 g benzhidril-7-/N-terc-butoxi-karbonil-2-(2-formamidotiazol4-íl)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3280, 1790, 1720, 1660, 1630, 1540 cm’1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 3,65 (2H, q, J=17Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,19 (1H, s,), 5,22 OH, d, J=11Hz), 5,59 (1H, d, J=18Hz(, 5,74 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,68 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 6,93 (1H, s), 7,00-7,70 (12H, m), 9,24 (1H, d, MHz). 45. Példa Benzhidril-7-/N-terc-butoxikarboni!-2-[ 2-(2,2,2-trifluorecetamido)tiazol4-il]glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (4,1 g) állíthatunk elő olymódon, hogy benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (3,4 g) N-terc-butoxikarbonil-2-/2-(2,2,2-trifluoracetamido)tiazol-4-il/blicinnel (3,3 g) , a 44. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. I.V. (Nujol): 3270, 1780,1720,1670,1560 cm'1. NMR ő ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 5,13-6,00 (5H, m(, 6,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,00 (1H, s), 7,10-7,70 (11H, m), 9,27 (1H, d), J=8Hz). 46. Példa 3,9 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotÍazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 20 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 13,7 g trifluorecetsavat és 3,8 g anizolt adunk és az elegy et szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióeíegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet (100 ml) és etilacetátot adunk, majd a pH-t 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal 7-re beállítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a vizes fázist elkülönítjük. Ehhez etilacetátot adunk, majd a pH-t 10%-os sósavval 5-re beállítjuk. A vizes fázis elkülönítése után a szerves oldószert párologtatással teljesen eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk, miközben az oldatot hűtjük, majd egy nem-ionos adszorpciós gyantát „Diaion HP-20” (120 ml) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Vízzel (270 ml) való mosás után az eluációt 10%-os izopropilalkohollal és azután 30%-os izopropilalkohollal végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot liofilizáljuk és ílymódon 0,8 g 7-/2-(2-aminotíazoJ4-il)gÜcinamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat nyerünk. I.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 16717,16111, 1520 cm"1. NMR 6 ppm (DjO ♦ NaHCOj): 3,68 (2H, széles s), 5,08 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,25 (1H, d, J= =11 Hz), 5,40 (1H, d, J=18Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 18Hz). 47. Példa 5.6 g benzhidríl-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2- -formamidotiazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem4- -karboxilátnak és 2,6 ml koncentrált sósavnak 60 ml metilalkohollal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, azután először metilalkohol és víz 1:2 térfogat arányú elegyével, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és ílymódon 0,4 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotiazol- 4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3300, 1770, 17710, 1650, 1620, 1570,1510 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,67 (2H, széles s), 5,00-6,00 (5H, m), 6,47 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,67-7,67 (12H, m), 9,00 (1H, m). 48. Példa 2,5 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-[2- •(2,2,2-trifluoracetamido)tiazoI-4-il]glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak és 2,8 g nátriumacetátnak 20 ml tetrahidrofuránnal, 20 ml acetonnal és 40 ml vízzel készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióeíegyet bepároljuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (50 ml) kromatografáljuk. Az eluációt először metilénkloriddal, azután metilénklorid és dietiléter 9:1 térfogat arányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk és ílymódon 1,0 g benzhidríl-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotiazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem4- -karboxilátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3300,1770,1710,1650,1620,1570, 1510 cm'1. 49. Példa 2,35 g 7-/(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak 100 ml metilalkohollal készített oldatához 5—10 °C hőmérsékleten 0,34 gnátriumbórhidridet adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percig kevertetjük. Miután a reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavval 5-re beállítjuk, a metilalkoholt elpárologtatjuk, majd a megmaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 5-re beállítjuk és egy nem-ionos gyantából „Diaion HP-20” (70 ml) álló oszlopon kromatografáljuk. Vízzel (140 ml) való mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal végezzük (140 ml), és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Az izopropilalkoholt eltávolítjuk, a visszamaradó oldatot liofilizáljuk, és ílymódon 1,01 g 7-/2- -(2-aminotiazol4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem- 4-karbonsavat nyerünk. I.V. (Nujol): 1755, 1650 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-ds): 3,48 (2H, m), 3,83 (1H, széles s), 4,83 (1H, s), 4,98 (1H, d, J=5Hz), 5,2 (1H, 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32
