186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 186.753 14. 7-/2-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) az alábbiakban N vegyületnek nevezzük) 15. 7-/2-(2-aminotiazoI-4-iI)-2-(transz-3-karboxialltloxÜmino)acetamido/-3-viniI-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) az alábbiakban 0 vegyületnek nevezzük) 16. 7-/2-(2-aminotiazol-4-íl)-2-(3-karboxipropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (az alábbiakban P vegyületnek nevezzük). Teszt módszer Az ín vitro mikróba-elleni aktivitást kétszeri agar-iemez hígítási módszerrel az alábbiak szerint határoztuk meg. Tripticase-szója táptalajban lévő minden egyes teszt mikroorganizmus fajta egy éjszakás kultúrájának egy gyűrűjét (körülbelül 10® csíra-sejt/ml) kemény peptonos agarra (infusion agar, HI-agar) felvittük (rásávoztuk), mely agar a táptalajok a mikroba-ellenes szereket különböző koncentrációban tartalmazták, és 37 °C-on 20 órán át tartón inkubálás után a minimális gátló koncentrációt (MIC) pg/ml értékben kifejeztük. Teszt eredmények (1) MIC (Mg/ml) Mikroorganizmusok Staphylococcus Batilus sub-teszt vegyületek aureus 209P JC-1 tilis ATCC 6633 A 1,56 , 0,10 B 2,56 1,56 C 1,56 0,78 D 0,39 0,20 E 0,78 0.05 F 1,56 0,39 G 0,39 0,10 H 0,78 0,39 J 1,56 0,78 K 1,56 0,78 Teszt eredmények (2) MIC (pg/ml) Mikroorganizmusok Proteus mirabilis Proteus mirabilis teszt vegyületek 1 18 • I 0,05 < 0,025 L 0,05 0,05 M < 0,025 < 0,025 N 0,20 0,05 O 0,10 0,10 P 0,10 0,05 Teszt eredmények (3) MIC (pg/ml) Mikroorganizmusok Proteus vulgaris teszt vegyületek 2 N 0,05 O < 0,025 P < 0,025 (II) 2. teszt: A szérum-szintek meghatározása patkányoknál, mikróba-elleni szerekkel 6 orálisan történő kezelés után Teszt vegyület: A vegyület Teszt állatok: 6 hetes hím patkányok, SD faj, súlyuk 160-230 g. Teszt módszer: Az A teszt vegyületet (100 mg/kg) patkányoknak orálisan adagoltuk és az állatokat egy éjszakán át így tartottuk. Meghatározott időközönként a patkányokat kloroformmal elaltattuk és a szívből vér-mintát vettünk. Minden szérum-mintában a mikróba-elleni j g szintet disc módszerrel meghatároztuk olymódon, hogy patkányokból szérummal előállított standard oldatokat használtunk. Teszt eredmények 20 Közepes szérum-szint (/jg/ml) Vegyület lóra ”2óra ' 4óra 6óra A 38,5 34,9 31,0 28,8 25 (III) 3. Teszt: Kísérletileg megfertőzött egereknél a védohatás meghatározása Teszt vegyület: A vegyület Teszt állatok: 4 hetes hím egerek, ICR faj, súlyuk 0Q 20,0 £ 1,5 g Teszt módszer: A patogén mikroorganizmusnak 1,3 x 104 sejtjét 2,5%-os mucinban szuszpendáltuk és evvel az állatokat intraperitoniális injekció formájában kezeltük. Az A vegyületet orálisan az injekció után egy órá- 35 val adagoltuk. 4 nap múlva megvizsgáltuk az életben maradt és az elpusztult egerek számát és az ED5 0 értéket probit módszenei kiszámítottuk. Teszt eredmények Beinjektált patogén EDJ0 érték: mg/egér mikroorganizmus A vegyület 40 Escherichia coli 29 0,480 45 50 55 60 A jelen találmány szerinti I képletfl vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat terápikus célra valamely szokásos gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, mely készítmény hatóanyagként a szóbanforgó vegyületet és valamely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A hordozó lehet egy szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony anyag, mely orálisan, parenterálisan és externálisan adagolható. Szilárd formájú gyógyszerkészítmények például a tabletták, granulátumok, púderek, kapszulák, és folyékony gyógyszerkészítmények az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és hasonlók. Ha szükséges a fent említett készítmények tartalmazhatnak még stabilizálószereket, nedvesltőjzereket és más gyakran használatos adalékanyagokat, például laktózt, magnéziumsztearátot, szaccharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pectint, földimogyoróolajat, etilénglikolt és hasonlókat. Az adagolt hatóanyag mennyisége (dózis) nagy-16
