186744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin- 3-karbonsav-származékok előállítására
1 í 86 744 2 Az I. táblázatból látható, hogy ellentétben a benzodiazepinnel, a kiórdiazepoxiddal és a diazepammal, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a mozgás koordinációjának hátrányos befolyásolása nélkül gátolják az agresszivitást. Más szavakkal, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem rendelkeznek a benzodiazepinek nyugtató vagy más nem kívánatos izomrelaxáns tulajdonságaival, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem-nyugtató görcsoldók, agresszivitást és anxiolitikus szerként vagy a stressz kivédésére használhatók. Széles körben alkalmazzák a nyugtató hatás vizsgálatára a kísérleti motilitás gátlásának meghatározását rágcsálókon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és két jó! ismert trankvillanst vetettünk alá ilyen vizsgálatnak. 30 perccel a fiziológiás konyhasó-oldat és a vizsgálandó anyagok szubkután beadása után a patkányokat új ketrecbe vittük át és meghatároztuk az ciső 10 percben a motilitást. Az EDSÜ-érték az az adag, amely a nrotililást a kontiollokhoz viszonyítva 50 %-kal csökkenti. Az alábbi eredményeket kaptuk. II. táblázat Vizsgálandó anyag ED50 (mg/kg) /Lkarbolinó-karbonsav-etiiészter 100 klórdiazepoxidx („LIBRHJM'’®) 1,2 diazepamxx („STESOLID”®) 0,4 x A forgalomban levő injekciós készítmények alakjában beadva. Amint a II. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyidet EDS0-értéke sokkal magasabb, mint a jól ismert trankvillánsoké. Néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyüld patkányokon élénkítő hatást mutat anélkül, hogy olyan abnormális magatartást váltana ki, mint a klasszikus, súlyos hozzászokás veszélyével járó, központi idegrendszeri stimulánsok (például az amfetaminok). Patkányok lokomotoros aktivitása fordított nlimisú. A normális mozgás, tisztálkodás és evés a sötét periódus alatt és a pihenés a világos periódus alatt. Ha olyan patkányoknak, amelyeket néhány órán keresztül saját ketrecükben tartottak, központi idegrendszeri stimulánsokat adnak, a világos periódus alatt kimondott hípermotilitást figyelnek meg (Buus Lassen, Psychopharmacoiógia. 1973., 29., 55—64., Kallman és Isaac, Psyehopharmacologia, 1975., 40., 313-318.). Családi ketrecben tartott patkányoknak szubkután vagy orálisan fiziológiás konyhasó-oldatot és vizsgálandó anyagot adtunk be. A motilitást az. adagolás után 4 órán át mértük tkét 2 órás periódus). Azoknak a csoportoknak a molilitását, amelyek vizsgálandó anyagot kaptak, összehasonlítottuk a konyhasó-oldattal kezelt kontrol! csoport motilitásával (Student t-teszt). A fiziológiás konyhasó-oldat átmenetileg növelte a mozgásból, szimatolásból és tisztálkodásból álló motilitást. Körülbelül 30 perccel a beadás után csökkent a motilitás, és a patkányok idejük legnagyobb részét csoportos pihenéssel töltötték. 0,5-5 mg/kg amfetamin szubkután beadása jelentős hipermotilitást váltott ki, amely folytonos, sztereotip szimatolásból, ágaskodásbó! és a ketrecfal ütögetéséből állt. A diazepam 10-20 mg/kg adagban szubkután beadva nem befolyásolta a motilitást. A |3-karbolin-3-karbonsav-etilész.ter 20—100 mg/kg adagban szubkután és a /3-karbolin-3-karbonsav-metiL amid 20-100 mg/kg orális adagolásban jelentősen növelte a motilitást (P<0,001). Azok a patkányok, amelyek ilyen vegvüíeteket kaptak, úgy tűnt, hogy: a kísérlet folyamán éberebbek voltak, mint a kontrol! állatok, cs többet mozogtak, ettek, és tisztálkodtak, ez a sötét periódusban ébren levő patkányok normális viselkedés módja. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek normális éber magatartást váltottak ki a pihenés periódusa alatt, míg az amfetamin abnormális viselkedést váltott ki, ami soha nem történik meg a konyhasó-oldattal kezelt kontroll patkányokon. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek pszihoenergetikumokként alkalmazhatók. Szakember a leírás alapján, további részletezés nélkül hasznosítani tudja a találmányt teljes terjedelmében. Az alábbi példák csak szemléltetésre szolgálnak és nem korlátozzák az oltalmi kört. A következő példákban a hőmérsékletet °C-okban adjuk meg; a részek és a százalékok súlyra vonatkoznak. 1. példa 15,0 g L-triptofán 90 m! 0.6 n nátrium-hidroxidoldattal és 6,07 ml 40 %-os formaldehiddel készített oldatát 25 órán keresztül melegítjük 53 °C hőmérsékleten. Ezután a keletkezett szuszpenzíót 21 mi 3n sósavoidatta! 5,5 pll-értékre Líraijuk, majd 18 órán át hűtőszekrényben, 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és 150 ml hideg vízzel mossuk. 24 órán át szárítjuk és 14,8 g tetrahídro-ß karbolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 295,5 °C. Az így kapott vegyület 7,5 g-ját 700 ml 99,9 %-os etanollal és 21 ml tömény sósavval 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra párol juk. így 7 25'g tetrahidro-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztcit kapunk-100 ml tcíraklór-etán és 10 g klórani! elegyéhez hozzáadjuk az említett észter 7 g-ját, és az elegye! 1 óra 20 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután két alkalommal, 30-30 ml, 0,2n sósavoldattal extraháljuk, a vizes fázisokat tömény ammónium-hidroxiddal 9 pll-értékre titráljuk, és két alkalommal, 300 -300 ml éterrel extraháljuk. Bepárlás után a maradékot 4,5 pH-értékű vizes fázis és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetát bcpúrlása után 1,5 g ß-karbolin-3- -karbonsav-ctilésztevt kapunk, amelyet 240-es molekulasúly alapján tömegspektrometriáva! azonosítunk. Olvadáspont: 230-233 °C. A Fenti reakciót az A) reakcióegyenlet szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
