186736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-aroil-imidazol-2-on-származékok előállítására
t I Sf> 7.i(i 2 ban az imidazo!-2-on kifejezés magában foglalja a (II) általános képletű taufomerek mindegyikét és az imidazoi-2-on gyógyászatilag elfogadható sója a (III) általános képletű tautomerek bármelyikét jelentheti. Azokat a 4-aroilimidazol-2-onszármazékokaí, amelyekben R hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű imidazoí-2-on Friedel -Crafts acilezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben Rt a fentiekben megadott jelentésű. Az acilezőszer egy 2-furanoi!-ba!ogenid, előnyösen 2-furanoil-klorid, egy 2-tienoil-halogenid, előnyösen 2-tienoil-klorid vagy helyettesített benzoilhalogcnid, eiőnyösen adott esetben helyettesített benzoilklórid lehet, ez utóbbiak az (Vb) vagy (Ve) általános képletnek felelnek meg, ahol Y halogénatomot jelent és X„ X2 és X3 az (I) általános képlet esetére megadott jelentésű, azXt a monoszubsztítuált fenilcsoport, az X2 és X3 diszubsztituált fenilcsoport szubsztituens jelentéseinek felel meg, vagy ezenkívül olyan csoport is lehet, amely a Friedel-Crafts-reakciót követően a kívánt X1f X2 vagy X3 helyettesítővé alakítható, így valamilyen védőcsoport vagy nitrocsoport, amely diazóniumionon keresztül az irodalomból általánosan ismert módon számot egyéb helyettesítővé alakítható. Ezenkívül a Friedel-Crafts-reakciót a fentiekben említett aroílhalogenidcken kívül megvalósíthatjuk a szabad savon vagy annak megfelelő savanhidriden is, lényegében azonos reakciókörülményeket alkalmazva. Az ilyen reakciókat részletesen ismertetik az alábbi irodalmi helyen: Oláh: Friedel-Crafts and Related Reactions, III. kötet, 1. rész, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York, 1964. A Friedel-Crafts-reakciót a találmány értelmében úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő imidazoI-2-on körülbelül 1 molekvivalens mennyiségét megfelelő oldószerben összekeverjük körülbelül 1—körülbelül 10 molckvivalens, előnyösen körülbelül 2 molekvivalens Lewis-sav katalizátorral, ahol az oldószer például petrolétcr, klórozott szénhidrogén, így széntetraklorid, etilénklorid. metilénklorid vagy kloroform, klórozott aromás vegyüiet, így 1,2,4-triklór-benzol vagy o-diklór-benzol-széndiszulfid vagy előnyösen nitrobenzol lehet. Az imidazol-2-on, Lewis-sav és oldószer keverékéhez előnyösen cseppenként hozzáadunk körülbelül 1 molekvivalens-körülbelül 10 molekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 molekvivalens megfelelő aroil-vegyületet, és a reagáltatást a reagensektől, az oldószertől és a reakciőhőmérséklettől függően körülbelül fél óra és körülbelül 100 óra közötti időn át végezzük, a reakcióhőmérséklct körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 CC és körülbelül 100 °C közötti, különösen 60 °C körüli lehet. A keletkező aroilimidazol-2-ont bármilyen, irodalomból ismert eljárással kinyerhetjük a reakcióelegyből, előnyösen úgy járunk el, hogy a rcakcióelcgyet jeges vízzel lehűtjük, majd a terméket szűréssel vagy extrahálással és az oldószer eltávolításával kinyerjük. A fentiekben leírt Friedel-Crafts-reakcióhoz Lew,s-sav katalizátorként például valamilyen fémet, így alumíniumot, cériumot, rezet, vasat, molibdént, wolframot vagy cinket, valamilyen Bronstead-savat, így foszforsavat, kénsavat, szulfonsavat vagy egy hidrogénhalogenidet, így hidrogénkloridot vagy hidrogénbromidot, valamilyen halogénezett ecetsavat, így klórecetsavat vagy trifiuorecetsavat, valamilyen fémhalcgenidet, így egy bórhalogenidet, cinkkioridot, círikbromidot, berilliumkloridot. ié/kiorídot, vas(III)bromidot, vas(l!l)k!oridot, bigany(Il)klorídot, hig2ny(I)kloridot, antimonbromidot, antimonkioridot, titán(IV)bromidot, titán(ÍV)kloridot, titán(Ilí)kloridot, alumíniumbromidot vagy előnyösen alumíniumkloridot használhatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyiileteket, amelyekben a fenilcsoport monoszubsztítuált és a szubsztituens o- vagy p-heiyzeiben van és piperidíno-, morfolino- és -NR3R4 csoportot jelent, előállíthatjuk a fentiekben leírt módon vagy pedig egy megfelelő, (VI) általános képletű nuorbenzoiI-imidazol-2-onból, ho! R és R, az (I) általános képlet esetére megadott jelentésű és a fluoratom o- vagy p-helyzetben lehet. A megfelelő, (VI) általános képletű vegyületet szükség szerint körülbelül 1-körülbelül 10 molekvivalens piperidinnel, morfolinnal vagy di-( kis szénatomszámú-a!kil)-aminnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót megvalósíthatjuk oldószerrel vagy anélkül, előnyösen az amin az oldószer és a reagens is. Ennek a reakciónak a szempontjából megfelelő oldószer például a dimetilformamid, dimetilszulfcxid, petroléter, klórozott szénhidrogének, így kloroform, metilénkiorid vagy széntetraklorid, széndiszuifid, éteres oldószerek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán, aromás oldószerek, így benzol, toluol vagy xilol, vagy az alkoholos oldószerek, így az etanol. A reagáltatást a reagensektől, az esetleges oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően körülbelül fél óra és körülbelül 48 óra közötti ideig végezzük, a reakcióhőmérséklct körülbelül 0 °C és körülbelül 150 CC közötti. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben a fenilcsoport helyettesítője hidroxilcsoport, előállíthatjuk a fentiekben leírt módon, vagy előnyösen megfelelő, alkoxi-, előnyösen metoxiesoporttal helyettesített olyan benzoilimidazol-2-on-származékokból, ahol az alkoxiesoport a kívánt hidroxil-helyettesítő helyzetében van. Az alkoxicsoportoí bármilyen, irodalomból ismert módszerrel lehasíthatjuk a megfelelő hidroxibenzoilitnidazol-2-on előállítása céljából, így például az alábbi irodalmi helyen szereplő módokon: Burwell, R. L,: The Cleavage of Ethers, Chem., Rev., 54., 615— 685.(1954.). Szükség esetén az X, X2 és X3 helyettesítőket megvédhetjük, hogy megjavítsuk az (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületek stabilitását vagy az imidazoi-2-ongyűrií nitrogénatomjait acilezzük a leírt módon, a reakcióképes X csoportok egyidejű acilezése nélkül. így például ha X,, X2 vagy X3 hidroxilcsoportot jelent, -NHR3 képlelíi aminocsoportot, -SÜ2NH2 vagy benzilcsoportot használhatunk az egyébként reakcióképcs hidroxi- vagy amirocsoportok védelmére. Ezt követően a benzilcsoportot például hidrogénnel palládium katalizátor fölött vagy nátriummal folyékony ammóniában végzett hidrogenolízisscl távolíthatjuk el. ' Kívánt esetben az imidazol-2-on-gyűrű nitrogénatomjai közt! az egyiket vagy mindkettőt ismert módon alkilcsoportta! helyettesíthetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő, N-szubsztituálatlan aroilimidazol-2-onszármazékot a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében egy bázissal és egy alkilezőszerrel reagáltatjuk. Ehhez a reakcióhoz bázisként valamilyen hidridcí, így nátriumhidridet vagy kalciumhidridet, valamilyen karbonátot vagy hidrogénkarbonátot, így nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot, valamilyen fene látót, például nátriumfenclátot, valamilyen alkilátot, így nátriumetiiátot vagy előnyösen valamilyen hidroxidot, 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
