186729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív pentapeptid-származékok előállítására
1 186 729 2 J. példa H-Tyr-D-Mct-Gly-Phe(4-N02)-Pro-OH-HCl Rf: 0,442; 0,46®; Md-2,8° (c = 0,2, metanolban). 4. példa H-Tyr-D-Met(02-Gly-Phe(4-N02)-Pro-NH2HOOCCH3 Rf: 0,32z; 0,653; 0,644; Md : +6,3° (c = 0,2, metanolban). 5. példa H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4-CI)-Pro-NH2HCl Rf: 0,492; 0,923; 0,824; Md ' +10,0° (c = 0,2, metanolban). 6. példa H-Tyr-D-Mct(0)-Gly-Phe(4-Cl)-Pro-NH2HCI Rf: 0,604; [a]p5: +11,6° (c = 0,1, metanolban). 7. példa H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4-N02)-D-Met-NH2H00CCH3 Rf: 0,53z; 0,567; [a]p : +35,4 (c = 0,2, metanolban). 8. példa H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4-N02)-D-Pro-NH2-HCl Rf: 0,49z; 0,557; 0,54a; Md : +45,3° (c - 0,2, metanolban). 9. példa H-Tyr-D-Met-(0)-Gly-Phe(4-N02)-Z)-Pro-NH2HOOCCH3 Rf: 0,527; Mp; +17,3° {c = 0,2, metanolban). 10. példa H-Tyr-D-Met(0)-Gly-Phe(4-CF3)-Pro-NH2HCi Rf: 0,35z; 0,507; 0,638; Md- +6,43° (c = 0,4, metanolban). 11. példa H-Tyr-£)-Met-Gly-Phe(4-CP3)-Pro-NH2-HCi Rf: 0,482; 0,457; 0,428; Md : +4,1° (c = 0,4, metanolban). A 3-11. példák termékeit az 1. és 2. példákban megadott hozammal nyerjük. 12. példa H-Tyr-D-Met(0)-GIy-Phe(4-N02)-Pro-NH2 előállítása A kívánt termék előállításának vázlatát a 4. ábrán mutatjuk be. 1. BOC-D-Met-Gly-OMe előállítása 28,38 g BOC-D-Met-DCHA-sót 150 mi etil-acetátban szuszpendálunk és 75 ml vízben oldott 13,5 g kálium-hidrogén-szulfáttal összekeverjük. A kapott elegyből a szerves fázist elkülönítjük, kétszer 60 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot 90 ml THF-ban oldjuk, -25 °C-ra hűtjük és 6,66 g NMM-nal és 8,60 g izobutil-klór-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyct -15 °C-on 2 percig keverjük, majd 90 ml DMF-ban lévő 7,53 g Gly-OMe-HC! és 6,06 g NMM előzetesen -25 °C-ra hűtött oldattal kezeljük. A reagáltatást 2 órán át-15 °C-on végezzük, majd a reakcióeiegyet jégfürdőbe helyezzük, 72 ml 2 mol/1 kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 30 percig keverjük. Az elegyből ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 350 ml etil-acetát és 75 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml 5 %-os citromsavoldattal, kétszer 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot pefroléterrel eldörzsöljük. 94 %-os hozammal 18,12 g terméket nyerünk. A termék 2, 7 és 8 jelölésű oldószerrendszerben végzett vé- Konyréteg-kromatográfiás vizsgálattal is egyetlen foltot adott. 2. H-D-Met-Gly-OMe-HCl előállítása 18,1 g BOC-D-Met-Gly-OMe-t 150 ml anizolban szuszpendálunk és 440 ml 1 mol/1 hidrogén-klorid, ecetsav clcgyeí adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd száraz éterrel kicsapjuk belőle a terméket, melyet ezután szűrünk és száraz éterrel mosunk. A kapott nyerstermékei 450 ml vízben oldjuk, majd a maradék anizcí eltávolítására éterrel kétszer mossuk. A vizes ojdaiol fagyasztva szárítjuk, ily módon 95 %-os hozammal 13,77 g terméket kapunk. A termék 2,7 és 8 jelölésű oldószerrendszerben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
