186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
186 728 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű prosztaglandin-F2«-analógok előállítására. Az (1) általános képletben X jelentése egy -OR1 képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-etiFcsoport, etoxi-propil-csoport, OCHaCH^CHr-, -CH2CFj- vagy biciklo-oktilcsoport, Y jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-klór-fenoxi-, 1-naftil-oxi-, 3-trifluor-metil-fenoxi-, 2,2-difluor-3- -metil-3-bután-l-il-oxi-, kiórfenil-metoxi-, fluor-ciklohexil- vagy etoxicsoport, A jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, B jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha A jelentése hidrogénatom, akkor B jelentése hidroxilcsoport és ha A jelentése hidroxilcsoport, akkor B jelentése hidrogénatom, n jelentése 1 és 5 közötti egész szám. A prosztaglandinok, vagyis jelentős fiziológiai hatással rendelkező vegyületek közé, különösen a prosztaglandin-F2a-származékok közé besorolható prosztadiénsavszármazékok előállítására eddig ismertté vált eljárások többsége az A reakcióvázlattal ábrázolható többlépcsős szintézissel jellemezhető. A szintézis első lépcsőjében az (a) képletű laktondioit (b) képletű laktoldiollá redukálják, a képletekben T jelentése hidrogénatom vagy THP (tetrahidro-piranilcsoport). A (b) képletű laktoídiolt a (c) képletű iliddel reagáltatva kapják a (d) képletű prosztaglandin-F2«-t, vagy abban az esetben, ha T jelentése THP, a megfelelő THP-származékot, melyből a prosztadiénsav 11 és 15 helyzetű hidroxilcsoportjait szabaddá téve keletkezik a prosztaglandi n-F2a-Az elmondottakból következik, hogy a prosztaglandinszintézis utolsó fázisában vagy olyan köztitermék szerepel, melyben a 11 és 15 helyzetű hidroxilcsoportok tetrahidro-pirán-származék formájában védve vannak, vagy olyan köztitermék, melyben ezek a hidroxilcsoportok nincsenek védve. Az elsőként megnevezett eljárás, vagyis amelyben a hidroxilcsoportok tetrahídro-pirán-származék formájában védve vannak (lásd a 2 709 804, 2 736 110, 2 437 388, 2 234 709, 2 345 695 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokat, a 3 933 892 számú USA szabadalmi leírást és az 1 438 093 számú brit szabadalmi leírást), hátránya az, hogy a molekulában egy további asszimmetriacentrum keletkezik és így izomer vegyületek keverékét kapják. Az előállított termék ennek következtében szirupszerű, ami az. elválasztást, tisztítást és jellemzést megnehezíti. A második eljárás [J. Chem. Soc. Perkin I 2795 (1973)], melyben a 11 és 15 helyzetű hidroxilcsoportokat a további feldolgozás előtt nem védik le, hátránya az, hogy több költséges reagenst kell felhasználni, cs ennek következtében a kívánt termek nehezebben izolálható, mert azt szennyezik a szabad hidroxilcsoportok es a felesleges reagens reakciójából keletkező ballasztanyagok. Ezekhez az ismert eljárásokhoz kapcsolódik pozitív értelemben a találmány szerinti eljárás, minthogy kiküszöböli az ismert eljárások hátrányait. Az (I) általános képletű prosztaglandin-F2a-analógok, a képletben X, n, Y, A és B jelentése a fenti, találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű laktont, a képletben n és Y jelentése a fenti, A jelentése egy -OZ képletű csoport vagy hidrogénatom, B jelentése hidrogénatom vagy egy -OZ képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése az -OZ képletű csoport, akkor B jelentése hidrogénatom, vagy ha A jelentése hidrogénatom, akkor B jelentése az —OZ képletű csoport, Z jelentése 2,5-dioxa-hexil-, 4-metoxi-tetrahidropirán-4-il-, 2-metoxi-2-propil-, 4-fenil-benzoiI-, benzil-oxi-metil-, 2,2,2-triklór-etiI-oxi-metil-, (C!13)2COC2Hs- vagy (CH3)3COCH2-csoport, -komplex hidriddel laktollá redukálunk, majd ezt egy Ph3P=CH(CH2)j-COX általános képletű iliddel a képletben X jelentése a fenti, reagáltatjuk, és ezt követően a Z védőcsoportot vizes-szerves oldószeres közegben savas hidrolízissel eltávolítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületeí - a képletben X jelentése hidroxilcsoport és A, B, Y és n jelentése a fenti - X jelentésének megfelelő észterré alakítjuk. Prosztagíandin-F2a-analógok találmány szerinti észterezése során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióterméket diazoalkánnal vagy egy oxirán-származékkal reagáltatjuk vagy a reakcióterméket ezüstsóvá alakítjuk, melyet egy, az X jelentésének megfelelő alkilczőszerre! reagáltatunk. A prosztaglandin-F2a-analógok találmány szerinti előállítása során az (a) képletű laktondio! (b) képletű laktoldiollá történő átalakítását 0—(—80) °C közötti hőmérsékleten, komplex hidrid, előnyösen diizo-butil-alumínium-hídrid vagy natrium-bisz-(2-metoxi-eloxi)-a!uminium-hidrid jelenlétében végezzük A Ph3P=CH(CH2)3-COX általános képletű illidet a találmány szerint előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő foszfóniumsót vízmentes dimetil-szulfoxid jelenlétében erős bázissal, előnyösen nátrium hidriddel vagy alkil-lítiummal reagáltatjuk. A foszfóniumsót, amennyiben X jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, előnyösen 5-halogén-pentán-karbonsav-észter és triaril-foszfin reakciójával állítjuk elő, amikor is az ő^halogén-pentán-karbonsav-észter megkapható a megfelelő sav-halogenid és alkohol reakciójával. A 11 és 15 helyzetű hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítását a találmány szerinti eljárás során vizesszerves közegben, savas katalizátor jelenlétében végezzük. Azáltal, hogy a találmány szerinti eljárás során a 11 és 15 helyzetű hidroxilcsoportok védésére olyan vegyületeket használunk, melyek molekulája asszimmetriacentrumot nem tartalmaz, az esetek többségében kristályos terméket kapunk. Ez a tény a gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyerhető termék könnyebb elválasztását, ilietve jellemzését teszi lehetővé. A hidroxilcsoportok védésére a találmány szerint felhasznált csoportok további előnye azok könnyű eltávolíthatósága. A 4-metoxi-4-tctrahidro-piranil-védőcsoportok például 5-10-szer olyan gyorsan eltávolíthatók hidrolízissel, mint az eddig használt 2-tetrahidro-piranilcsoport. Ezenkívül az enyhe körülmények, különösen az alacsony hőmérséklet és a kis mennyiségben felhasznált sav a melléktermékek csökkenését és ezáltal a kívánt termék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
