186677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-alkilimidazol- és -triazol-származékok előállítására
1 186 677 2 anyagokat, pi. borsmentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszereket, pl. szacharint. A gyógyászati készítmények 0,1—99,5, előnyösen 0,5—95 súly % hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyag mel- 5 lett egyéb gyógyászati anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előállítása ismert módon, a hatóanyagnak és a vivőanyagoknak az elkeverésével történik. A találmány szerinti készítmények a humángyógyászatban és az állatgyógyászatban a beteg- 10 ségek megelőzésére ill. a betegségek gyógyítására használhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, célszerűen parenteráli- 15 san, elsősorban intravénásán adhatjuk be. Általában a humán és az állatgyógyászatban előnyös ha a találmány szerinti hatóanyagot 10—300, 50—200 mg/kg testsúly-dózisban adjuk be 24 óránként; adott esetben a kívánt hatást a dózis megfelelő elosztásával 20 érjük el. A fent megadott dózisértéktől el lehet térni a testsúlytól, a megbetegedés fajtájától, a gyógyászati készítmény féleségétől, a beadás időtartamától illetőleg időközeitől függően. Bizonyos esetekben eredményes lehet, 25 hogy ha a fenti dózisérték alatti mennyiséget adjuk be, más esetekben a fent megadott dózisértéket túl kell lépni. Az optimális dózisértékét, az alkalmazás módját a szakember állapítja meg. Előállítási példák 1. példa (1) képletű vegyület előállítása 35 7,7 g (0,108 mól) imidazol-nátriumnak 60 ml n-propanollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával, forralás közben 30 g (0,0935 mól) 2-(4-klór-fenil)- 4° 2-(4-klór-fenil-terc-butil)-oxirán-nak 40 ml n-propanolos oldatát csepegtetjük. A reakcíóelegyet visszafoiyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat kevertetjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumba 45 betöményítjük. Az olajos maradékot diizopropil-éterrel kevertetjük. A keletkező kristályos csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Ily módon 12,7 g (35%) 2,4-bisz(4-klórfenil)-3,3-dimetil-l-(imidazol-l-il)-2-butanolt kapunk. Op.: 174 °C. 50 Kiindulási anyag előállítása (51) képletű vegyület előállítása 55 59,2 g (0,47 mól) dimetil-szulfátnak és 32 g (0,517 mól) dimetil-szulfidnak 270 ml acetonitrillel készült oldatát 5 napig szobahőmérsékleten kevertetjük; mintegy 2 óra alatt az oldathoz ezután 20—25 °C hőmérsék- 60 létén 81,5 g (0,2655 mól) (4-klór-fenil)-(4-klór-fenilterc-butil)-ketonnak 80 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük. Ugyanazon a hőmérsékleten az elegyhez 28,7 g (0,53 mól) nátrium-metilátot adunk. Ezután a reakcióelegyet 12 óra hosszat kevertetjük, majd ezután 65 vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml etilacetát és 150 ml víz elegyével egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. 72,6 g (85,2%) nyers 2-(4-klór-fenil)-2-(4-klór-fenil-terc-butil)-oxiránt kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltathatunk. (52) képletű vegyület előállítása 85 g (0,466 mól) (4-klór-fenil)-izopropil-keton, 31,3 g (0,56 mól) kálium-hidroxid és 5 g tetrabutíl-ammónium-bromidnak 120 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az elegyhez 75 g (0,466 mól) 4-klór-benzilkloridnak 60 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt kevertetjük, lehűlj ük, vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.81,5 g (60%) (4-klór-fenil)(4-klór-fenil-terc-butil)-ketont kapunk, n^0 : 1,5711. 2. példa A (2) képletű vegyület előállítása 30 g (0,093 mól) 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(p-klór-fenoxi)prop-2-il]-oxiránnak 40 ml n-propanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 7,6 g (0,107 mól) 1,2,4-triazol-nátriumnak 60 ml n-propanollal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumba betöményítjük. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 6,7 g (18,4%) 3-(4-klórfenoxi)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-l-(l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt kapunk. A kapott anyagot szobahőmérsékleten 2C ml telített sósav/éter oldattal keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 6,5 g (89%) 3-(4-klór-fenoxi)-2-(4-klór-fenil-)-3-metil-l-(l,2,4-triazoll-;l)-2-butanol-hidrokloridot kapunk. Op.; 135 °C. Kiindulási vegyületek előállítása (53) képletű vegyület előállítása 59,2 g (0,47 mól) dimetil-szulfát és 32 g (0,557 mól) dimetil-szulfidnak 270 ml acetonitrillel készült oldatát 5 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 órán belül 20-25 °C hőmérsékleten 87 g (4-klór-fenil)-(2-(pkíór-fcnoxi)-prop-2-il]-ketonnak 80 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 28,7 g (0,53 mól) nátrium-metilátot adunk az elegyhez, ezt 12 óra hosszat kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot 200 ml etilacetát és 150 ml víz elegyével egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Uymódon 49 g (76%) nyers 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(p-ldór-fenoxi)-prop-2-il]-oxiránt kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltatunk. 5
