186675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-benzoesav-származékok előállítására
1 186 675 2 9 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%). Olvadáspontja: < 20 °C. Elemi összetétele (%): Számított: C 70,56 H 7,40 N 10,28 Talált: 70,38 7,20 10,10 9. példa 2 Heptametilén-imino-5-hidroxi-bènzoesav 26,7 g (0,107 mól) 5-Amino-2-hetapmetilén-irnmobenzoesavat 190 ml 3 N kénsavban oldunk és az oldatba 8,3 g (0,12 mól) nátrium-nitritnek 30 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on becsepegtetve diazotáljuk. Fél óra hoszszat keverjük, majd 2 g finoman elporított karbamidot adunk hozzá. Intenzív keverés közben a diazóniumsó oldatot 320 ml 90 °C-ra felmelegített 50%-cs kénsavba becsepegtetjük. A nitrogéngáz fejlődésének megszűnése után a pH értékét szobahőmérsékleten ammóniával 4-rc állítjuk és kloroformmal extrahálunk. Nátrium-szulfáttal való szárítás és a kloroform ledesztillálása után visszamaradó száraz maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon, kloroformos futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Izopropanolból történő átkristályosítás után 8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%). Olvadáspontja: 199 °C. Elemi összetétele (%): Számított: C 67,45 H 7,68 N 5,61 Talált: 66,87 7,71 5,65 A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-Hexametilén-imino-5-hidroxi-benzoesav Kitermelés: 24 %, olvadáspontja: 214 °C. 5-Hidroxi-2-oktametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 27%, olvadáspontja: 208 °C. 5-Hidroxi-2-(4-terc-butil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 33%, olvadáspontja: 240 °C. 5-Hidroxi-2-(cisz-3,5-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 67,4%, olvadáspontja: 248-250 °C. 10. példa 5-Metoxi-2-oktametüén-imino-benzoesav 3,2 g (12,2 millímól) 5-Hidroxi-2-oktametilén-iminobenzoesavat 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,6 g (25 millímól) nátrium-hidroxiddal reagáitatunk és 50 °C-ra melegítünk, mire a nátriumsó részben kiválik. Hozzáadjuk 5,2 g (36,6 millióról) nretil-jodidnak 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd még 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-fornramid ledesztillálása után a nyers 5-metoxi-2- oktametilén-imino-benzoesavat-metilésztert kovasavgéllel töltött oszlopon kloroformos futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 90%, olvadáspontja: < 20 °C. Ezt az észtert nátrium-hidroxiddal 80 °C-on hidrolizáljuk. pH--= 5,2-re való savanyítás után kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és a maradékot petroléterrel digeráljuk. Kitermelés: 85%. 8 Olvadáspontja: 84 °C. Elemi összetétele (%): Számított: C 69,28 H 8,35 N 5,04 Talált: 69,12 8,29 4,95 A 10. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-Hexametilén-itrdno-5-metoxi-benzoesav Kitermelés: 88%, olvadáspontja: 141 °C. 2-Heptametilén-imino-5-metoxi-benzoesav Kitermelés: 30%, olvadáspontja: 120 °C. 2-Heptametilén-imíno-5-izopropiloxi-benzoesav Kitermelés: 78%, olvadáspontja: 120 °C. 5-Etoxi-2-oktanietilén-imino-benzoesav Kitermelés: 87 %, olvadáspontja: <20°C. 5-Izopropiloxi-2-oktair,etilén-imino-benzcesav Kitermelés: 60%, olvadáspontja: 78 °C. 5-Butil-(2)-oxi-2-oktametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 48%, olvadáspontja: <20°C. 5-Metoxi-2-{4-terc-butil-piperidino)'benzoesav Kitermelés: 22%, olvadáspontja: 156 °C. 5-Metoxi-2-(3,5-cisz-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 90%, olvadáspontja: 124 °C. 5-Hexiloxi-2-piperidino-benzoesav Kitermelés: 73 %, olvadáspontja: 72 °C. 5-Benziloxi-2-piperidino-benzoesav Kitermelés: 41%, olvadáspontja: 188 °C. 11. példa 5-FIuor-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav Készül 5-amino-2-(oktahídro-izoindol-2-il)-benzoesavból az [5-diazónium-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesavj-tetrafluoroboráton (kitermelés 73%, olvadáspontja bomlás közben 173 °C) keresztül, majd termikus bontással. Kitermelés: 2%. Moiekulacsúcs: számított m/e = 263, talált m/e = 263. A gyógyszerkészítmények előállítása. I. példa Kúpok, egyenként 30 mg 5-klór-2-( 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.6]-dekdn-8-il)-benzoesav hatóanyaggal összetétel: 1 kúp tartalma: Hatóanyag 0,030 g Kúpmassza (pl. Witepsol W 45 1,336 g Witepsol E 75) 0,334 g 1,700 g Előállt'tds: A porított hatóanyagot keverés közben a 40 °C-ra melegített, megolvasztott kúpmassza elegybe bekeverjük és az olvadékot lehűtött öntőformákba kiöntjük. A teljes megdermedés után a kúpokat a formákból kivesszük és megfelelően csomagoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
