186656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidril-piperazin-származékok és savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 65*5 2 hidril-piperazin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként tercier szerves bázist használunk, ez egyszersmind oldószerül is szolgálhat. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket például kristályosítással tisztíthatjuk. Az (!) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat,N-acetil-aszparaginsavat,N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így a meíán-szulfonsavat, aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsav, stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövid szénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban, vagy ezek elegyeíben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) és (VI) általános képletű ketonokat például Friedei-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/1. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964.), 1—63. oldal). A (III) és (VII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallíc substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5-90. oldal), az alkálifémorganikus vegyületeket, például a Houben- Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1 - kötet, 134-159.; 389-405. (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) és (Vili) általános képletű vegyületek például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatok a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással, az irodalomban ismert eljárások szerint (pl. M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138—143. oldal). A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhézív és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearínt, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmaszszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválóízereket, például benzilalkoholt, p-oxi-benzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint is tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt leszűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 1,0-200,0 mg/kg, előnyösen 2,0-40,0 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
