186649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-izopropil-amino-3-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanol (metoprolol) előállítására
1 186 649 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képlctű 1-izopropilamino-3-[4-(2-metoxi-etiI)-fenoxi]-2-propanol (nretoprolol) előállítására. A metoprolol ismert kemoterapeutikum, A 354 851 számú svéd szabadalmi leírás több különböző módszert közöl a metoprolol előállítására. Ezek közül a módszerek közül a legjobb az, amelyben a (11) képletű vegyületet izopropil-aminnal reagáltatják. Az eljárás hozama azonban csak mintegy 50%-os. Ez főként a nemkívánatos mellék reakcióknak tulajdonítható, amelyek pl. az izomér 1-propanol-származék képződéséhez vezetnek. A (II) képletű vegyület előállítását is zavarják mellékreakciók. Az 57-2246 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (Chem. Abstr., 97, 5962) ismertet egy eljárást az l-izopropil-amino-3-(2-allil-fenoxi)-2-propanol előállítására, amelyben a (III) képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatják dietil-éterben piridin jelenlétében és a kapott 4-[(2-allil-fenoxi)-metii]-l,3,2-dioxatiolán-2-oxidot autóklávban, dimetil-formamidos közegben 2 napig izopropil-aminnal főzve az l-izopropií-amino-3-(2-allilfenoxi)-2-propanolt kapják végtermékül. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a metoprololt elő lehet állítani úgy, hogy a (IV) képletű 3-[4-(2-metoxietil)-fenoxi]-l ,2-propándiolt diklór-metános közegben tionil-kloriddal, ekvivalens mennyiségű trialkil-amin jelenlétében az (V) képletű 4-(4-Í2-metoxi-etil)-fenoxi]metiI}-l,3,2-díoxatiolán-2-oxiddá alakítjuk át; ezt a vegyületet azután acetonitrilben izopropil-aminnal reagáltatva kapjuk a metoprololt. A reakciót előnyösen úgy végezzük, amint azt a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgáló példában leírjuk. A (IV) képletű vegyületet 4-(2-metoxi-etil)-fenol és glicidol (=2,3-epoxi-l-propanol) báziskatalízált reakciójával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással a metoprololt jó hozammal lehet előállítani (az átalakítás mintegy 77 %-kal valósítható meg a (IV) képletű vegyületre számítva). A kapott termék igen tiszta. Az izomér 1-propanol származékból csak jelentéktelen mennyiség képződik a reakció során. Az 57-2246 számú közrebocsátott japán bejelentés szerinti eljárás ipari alkalmazásánál hátrány, hogy az első reakciólépésben dietil-étert kell használni, valamint hogy a második lépés megvalósításához szükséges idő igen hosszú. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárás ezeket a hátrányokat kiküszöböli és ipari méretekben is könynyen és gazdaságosan megvalósítható. Példa a) 4- {4-[[2-metoxi-etil)-fenoxi}-metil}-1,3,2-dioxatiolán-2-oxid) ( V) képletű köztermék előállítása : 22,6 g (0,1 mól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-fenoxi]-l,2- propándiolt és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amint feloldunk 00 ml diklór-metánban. Ezt az oldatot 10 ml diklór-metánban oldott 7,3 ml tionil-kloriddal elegyítjük 0 °C-on. 5 Az elegyet 15 percig kevertetjük 0-5 °C hőmérsékleten, majd 0,1 n sósavval és vízzel mossuk; a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra bepároíjuk. így 25,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk 95%-os kitermeléssel. A tennék azonosításához 10 a protonrezonancia spektrumból a kémiai eltolódás értékeket közöljük: 2,76 (2Ht), 3,27 (3Hs), 3,50 (2Hs), 3,50 (2Ht), 3,76-4,81 (4Hm), 5,20 (lHqv), 6,66 (2Hd), 7,03 (2Hd). 15 b) l-izopropil-amino-3-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanol előállítása 2,74 g (0,01 mól) az. a) példa szerint előállított (V) 2® képletű vegyülethez 7 ml izopropil-amint adva, az elegyet 25 ml acetonitrilben 20 óra hosszat visszafolyatós hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószereket eltávolítva 25 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk a bepárlási maradékhoz és az így kapott elegyet etil-acetáttal ki- 25 rázzuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ezután metanolban oldott ekvivalens mennyiségű borkősavat adunk a maradékhoz. Eredményül 2,79 g cím szerinti vegyületet kapunk borkősavas só alakjában. Olvadáspont: 114-116 °C, a hozam 81%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1. Eljárás az (I) képletű l-izopropil-amino-3-[4-(2- metoxi etil)-fenoxi]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 3-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxij-1,2-propándiolt tionil-kloriddal reagáltatjuk ekvivalens 40 mennyiségű trialkil-amin jelenlétében, diklór-metánban, majd a kapott (V) képletű 4- {4-[(2-metoxi-etil)-fenoxi}metill-l,3,2-dioxatiolán-2-cxidot izopropil-aminnal acetonitiilben reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy a 3-[4-(2-metoxi-etil)fenoxi]-l,2-propándiolt a tionil-kloriddal 0-5 °C hőmérsékleten mintegy 15 percig reagáltatjuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-{4-[(2-metoxi-etil)-50 fenoxi]-metil)-l,3,2-dioxatiolán-2-oxid és az izopropilamin reakcióját 80 °C körüli hőmérsékleten 20 órán keresztül végezzük. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy trialkil-55 aminként trietil-amint alkalmazunk. 1 lap képletekkel 2
