186596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélygátló hatású, bázisos lizes savaddíciós sóik előállítására
1 2 186.596 solja. Toxikológiai vizsgálatok szerint í LDS0 értéke i. p. kezelés esetén 150-200 mg/kg, orális kezelés 5 esetén pedig 1000-1500 mg/kg patkányokon. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módját az alábbi példával szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példában alkalmazott rövidítések a szakirodalomban elfogadott rövidítéseknek felelnek meg (J. Biol. Chem. 247, 977 /1972/). 10 További rövidítések: Z = benziloxi-karbonil, BOC = « terc-butiloxi-karbonil, Cap = e-amino-kapronsav. Az olvadáspont-meghatározások dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspont-mérő készüléken történtek. Az optikai forgatóképességet Perkin-Elmer 1(-141 típusú polariméteren mértük. A vékonyréteg- 10 kromatogramokat Kieseigeí 60 márkanevű (Merek) előregyártott, 0,25 mm rétegvastagságú szilikagél-rétegen készítettük. A kronratogramok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk: 1. etil-acetát : piridin-ecetsav-víz (20:6:11) 4:1 20 2. etil-acetát : piridin-ecetsav-víz (20:6:11) 3:2 A vékonyréteg-kromatogramok előhívása részint ninhidrinnel, részint a klór-tolidin-KJ módszerrel történt. Az oldatok vákuumbepárlását Rotavapor ”r” (Büchi) típusú vákuumbepárló készüléken végeztük, 25 50°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. 1. példa e-(NÉ -Benziloxi-karbonil-L-lizil-amino)-kapronsav- _n -metil-észter-hidroklorid 1 9,5 g (25 mól) NG-terc-butiloxi-karbonil-Ne-benziloxi-karbonil-L-lizin-t feloldunk 80 ml abs. tetrahidro-furánban, az oldathoz 3,5 ml (25 mól) trietil-amínt adunk, és lehűtjük -10°C-ra. A lehűtött oldathoz, keverés közben, 3,3 ml (25 omól) klór- gg szénsav-i-butilésztert csepegtetünk, — 10°C-on. Becsepegtetés után a keletkezett szuszpenziót még 10 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Eközben 4,55 g (25 mól) e-amino-kapronsav-metilészter-hidrokloridot feloldunk 40 ml abs. tetrahidro-furánban, az oldathoz 3,5 nil (25 mól) trietil-amint 40 adunk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet a fent leírt módon elkészített szuszpenzióhoz csepegtetjük, keverés közben, —10°C-on. Becsepegtetés után a reakcióelegyet fél órát —10°C-on keverjük, majd éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. Másnap a csapadékot kiszűrjük, a szűr- 45 letet bepároljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 160 ml etilacetátban. Az így kapott oldatot kétszer 40 ml In sósavoldattal, háromszor 40 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 40 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szul- __ fáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így nyert 12 g 6-(bri-terc-butiioxi-karbonil-Ne-benziloxi-karbonil-L-lizil-amino)-kapronsav-metilésztert az oldathoz 20 ml 4 n sósavas etilacetátot öntünk, és 1 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot éterrel meghígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük. A 8,8 g nyersterméket metanol-éter elegyből átkristályosítva 7,55 g (68%) 6-(Ne-benziloxi-karbonil-L-lizil-amino)-kapronsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, amely kromatográfiásan egységes, fehér anyag, Op.: 86-88°C: (u)q5 ♦ \ \ * 11,6°(c = 1, metanolban): Rf= 9*09,; Rf = 0,45.. Eléúízési eredmények a C2iH34OsC1 összegképlet (molekulasúly: 443,98) alapján: számított: C 56,81 %, H 7,72 %, N 9,46%, Cl 7,98 % talált: C 56,68 %, H 7,85 %, N 9,40 %, Cl 8,11 %. 2. példa e(Ne-Benziloxi-karbonil-L-lizi-amino)-kapronsav-metilészter felszabadítása hidrokloridjából 4,44 g (10 mmól) I képletű vegyület hidrokloridját felszuszpendáljuk 60 ml etilacetátban, a szuszpenziót 0°éC-ra hűtjük, majd 20 ml jéghideg 20%-os kálium-karbonát-oldattal feloldásig keverjük. Elválasztás után az etilacetátos oldatot kirázzuk 20 ml hideg 20%-os káliumkarbonát-oldattal és 20 ml vízzel, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot 10 ml éterrel elkeverve hűtőszekrényben 2—3 órát állni hagyjuk, majd kiszűrjük, 3,67 g (90%) I képletű vegyületet kapunk szabad bázis formájában. Olvadáspont: 62-63°C: Rf ugyanaz, mint a hidrokloridé. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I képletű bázisos L-lizinszármazékok és savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy a II képletű e-amino-kapronsav-metilésztert, valamely III általános képletű — ahol R jelentése 2-p-bifenil-izopropiloxikarbonil-, o-nitrofeníl-szulfenll- vagy előnyösen terc-butiloxi-karbonilcsoport — védett L-lizin in situ előállított aktivált származékával acilezzük, majd az így kapott IV általános képletű — ahol R jelentése a fentiekben megadott- L-lizin származékról az R savérzékeny védőcsoportot acidolízissel szelektíven lehasítjuk és kívánt esetben a kapott savaddiciós sóból az I képletű bázist ismert módon felszabadítjuk. 2. Eljárás fekélygátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított i képletű vegyületet, vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítmények előállításánál általánosan használt vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 5
