186585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászati célra alkalmazható új N-alkilezett muramil-peptidek és ezek származékainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek főleg olyan antigén-származékok előállítására alkalmazhatók, melyeket a 182 011 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertettünk, és amelyek egy antigénből és egy ahhoz - adott esetben hidtagon keresztül - kovalens kötéssel kapcsolódó muramil-peptidből állnak. Ezen az antigén-származékok például az A-(Z0 j-MP) általános képlettel jellemezhetők, ahol A antigént, Z egy hidtagot (spacer), MP valamely muramil-peptidgyököt és n valamely 0-nál nagyobb egész számot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható N-alkilezett muramil-peptidek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R7 rövidszénláncú alkilcsoportot, Rg hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot , R10 karbamoil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot és Rí 2 karboxil- vagy karbamoilcsoporlot jelent. A találmányhoz tartozik a szóbanforgó muramil-peptidek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítása is. Az olyan (I) általános képletű vegyületek konfigurációját, ahol R3, R8 és/vagy Rio jelentése más, mint hidrogénatom, az adott aszimmetriacentrumon (D), illet ve (L) betűvel jelöljük. A „muramil-peptid elnevezés szigorúan véve csak arra a muramilsav-származékra vonatkozik, melynél R3 metilcsoportot jelent. A jelen leírásból azonban olyan vegyületeket is „muramil-peptid - nek nevezünk, ahol R3 hidrogénatomot jelent, bár ezeket pöntosabban normuramil- peptid-származékoknak kellene nevezni. Az előzőekben és az ezután következőkben említett általános fogalmak a következő jelentéssel rendelkeznek: A rövidszénláncú alkílcsoport legfeljebb 4 szénatomos, ‘ilyen például az n-propil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoport, elsősorban metil- vagy etilcsoport. Rövidszénláncú alkoxicsoport például az n-propoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, vagy terc-butoxi-csoport és elsősorban a metoxi- vagy az etoxi csoport, A találmány szerinti új vegyületek izomerkeverékek vagy tiszta izomerek alakjában állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyeknél a képletben R3 és R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és Rg metil-, etil-, n-propil- vagy i-propil-csoportot jelent. A vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél R7 jelentése metilcsoport, A gyakorlatban legelőnyösebben alkalmazhatók a példákban ismertetett vegyületek és azok homológjai. Az (1) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Például, ha Ismert módon egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R] és R3 a fent megadott jelentésű, Rt , R4° és R«0 jelentése hidrogénatom vagy egy könynyen lehasítható védőcsoport - vagy egy ilyen vegyüld valamely származékát egy (III) általános kérietO vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti, Rg , Rio°6s R,,0 az Rg, RI0 és R32 csoportnál megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy az adott esetben jelenlévő karboxilcsoportok könnyen lehasítható védőcsoportokkal védettek - kondenzáljuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk. A kondenzációt például úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet aktív karbonsav alakjában reagáltatjuk a (III) általános képletű aminovegyülettel, vagy a (II) általános képletű karbonsavat olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melynek aminoesoportja aktivált alakban van jelen. Aktivált karboxilcsoport például egy savanhidrid, előnyösen egy vegyes anhidrid, például egy savaád, egy savamid, például egy imidazolid, izoxazolid vagy egy aktivált észter. Aktivált észterekként főként a következők említhetők: ciánmetilészter, karboximetilészter, p-nitrofeniltioészter, p-nitrofenilészter, 2,4,5-triklórfenilészter, pentaklórfenilészter, N-hidroxi-szukcinimidészter, N-hidroxiftál:midészíei, 8-hidroxikinolinészter, 2-hidroxi-l,2-dihidro-1 -karboetoxi-kinolinészter, N-hidroxipiperidiníszter vagy enolészter, melyet N-etil-5-fenil-izoxa'.olin-3’-szulfonáttal nyerünk. Aktivált észtert nyerhetünk adott esetben egy karbodiimidde) N-hidroxiizukcinimid hozzáadása közben, vagy egy szubfztituálatlan vagy például halcgénatommal, metil. soporttal vagy metoxi csoporttal szubsztituált 1- -hidroxi-benzotriazollal, 3-hidroxi4-oxo-3,4-dihidrolenzo(d)-l ,2,3-triazinnal. Az aminocsoportot például egy foszfitamiddal reagáltatva aktiválhatják. Az aktivált észterekkel történő reakciók közül főként azok említendők, melyeket N-etil-5-fenil- zoxazolium-3 -szulfonáttal (Woodward reagens K) vagy 2-etoxi-l ,2-dihidro-l -karboetoxi-kinolinnal vagy karbodiimiddel végzünk. Könnyen lehasítható védőcsoportok olyanok, melyek a peptid-, illetve cukorkémiában ismertek. A karboxilcsoport védőcsoportjaiként a tercier-butil-, a bénái- vagy a benzhidril-csoport és a hidroxilcsoport védőcsoportjaiként főként az acilcsoportok, például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport, aroilcsoportok, például a benzoilcsoport és mindenek előtt a szénsavból levezethető csoportok, például a benáloxikarbonil- vagy a rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportok, vagy alkilcsoportok, főként a terc-butil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált bénái- vagy tetrahidropiranilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkilidéncsoportok, melyek az oxigénatomot 4- vagy 6-helyzetben tartalmazzák, említendők. Ilyen alkilidéncsoportok főként a rövidszénláncú alküid<n csoportok, elsősorban az etilidén-, az izopiopilidcn- vagy a propilidéncsoport, vagy akár egy adott esetben szubsztituált, előnyösen p-helyzetben szubsztituált benálidéncsoport. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerek szerint hasíthatjuk le. így például hidrogénezéssel, például egy nemesfém-katalizátor, így palládiumvagy platinakatalizátor jelenlétében történő hidro186 585 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
