186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 mék 500 g Kieselgel-en való kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetát és toluol 65 : 45 arányú elegyét használjuk) 1,52 g hozammal kapjuk a cim szerinti, (27) képletű vegyüietet, op.: 156°C (bomlással), Rj értéke 0,29 (futtatószer etil-acetát és toluol 65 :45 arányúelegye), 1H-NMR ppm CDCU, 250 MHz: 3,36, 3,53 (s, 3H, OCHA 3,81, 383, (s, 6H, OCH3, N-CHA 3,7-4,0 fm, 4H, CH2N), 4,25, 4,5 (m, 4H( CH2S, CH-,0), 5,03, 5,08 (s, 1H, azetidinon-H), 5,51, 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H, NHCHCO), 6,91, (d, J = 8 Hz, anizü-H), 6,91 (s, CHPh2) 3H, 7,2-7,6 (m, 17H, Ph, anizü-H, NH), 9,24, 9,30 (d, J = 7 Hz, CHNHCO). IR cm'1 (KBr): 3295 (NH, amid), 1787 (C=0. j3-laktám), 1711 (C=0, észter), 1675 (C=0,amid). 28. példa 7-Metoxi-7-fDL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-1 -i])-karbonil-amino-(fenil-acetamido))-3H(2-metil-l ,-3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefeirwf-karbonsav-(difenil-metil)-észter (1281 képletű vegyület) előállít ása A 10. példában leírt eljárás szerint 370 mg 7-amino-7-metoxi-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 278 mg 2-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin•l-il)-karbonil-amino-feniI-ecetsavbói, a nyerstermék kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetátot használunk) 123 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (28) képletű vegyüietet, op.: 190°C körül (bomlással), Rf értéke 0,27 (futtatószer etil-acetát). 1 H-NMR ppm, CDC13, 250 MHz: 0,75 (m, 4H, ciklopropil-H), 2,50 (m, 1H, ciklopropil-H), 2,71, 2,72 (s, 3H, CHA 3,4, 3,8 (m, CH?N), 3,40, 3,53 (s, OCHA /H, 4,2 -4,55 (m, 4i, CH9S, CH?0), 5,04, 5,08 (s, 1H, azetidinon-H), 5^53 (d, j = 8 Hz, 1H, NHCHCO), 6,83, 6,87 (s, 1H, NH), 6,92, 6,94, (s, 1H, CHPhA 7,2-7,6 (m, 15H,,Ph), 9,14 (d, J = 8 Hz, 1 H, CHNHCO). IR cm'1 (KBr): 1783 (C=0, /3-laktám), 1714, (C=0, észter), 1681 (C-O, amid). 29. példa 7-Metoxi-7-[DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-karboni]-amino-(feml-acetamido)]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 029/ képletű vegyület) előállítása A 10. példában leírt eljárás szerint 2,54 g 7-amino-7-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 1,97 g 2-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból, a nyerstermék kromatografálása után (az eluáláshoz etil-acetát és toluol 95 : 5 arányú elegyét használjuk) 1,62 g hozammal kapjuk a cím szerinti, (29) képletű vegyüietet, op.: 151°C (bomlással), Rj- értéke 036 (futtatószer etil-acetát). *H-NMR ppm, CDCI3, 250 MHz: 0,75 (m,4H, ciklopropíl-H), 2,50 (m, 1H, ciklopropil-H), 3,4, 3,8 (m, CH7N), 3,43, 3,54 (s, OCHA 3,87, 3,89 (s, NCH3). rOH, 43 (m, 2H. CH?S)f435 (m, 2H, CH9O), 5,04 5,09 (s, 1H, azetidinon-H), 5,48 (d,J =7 Hz, 1H, NHCHCO), 6,69, 6,78 (s, 1H, NH), 6,91, 6,95 (s, 1H, CHPhA 73-7,6 (m, 15H„ Ph), 9,13 (d, J % 1 Hz.lH, CHNHCO). IR cm*1 (KBr): 1785 (C=0, £laktám), 1715 (C=0 észter), 1660 (C=0, amid). 30. példa 7 -[ D-(3 -dklopropil -2 -oxo-imi da zoli din-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 030/ képletű vegyület) előállítása A 21. példában leírt eljárás szerint 441 mg 7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3- -cefem4-karbonsav-(difeniI-metiI)-észterből és 210 mg 2 - [( 3 -ciklopro pil )-2 -o xo -i mi da zoli din-1 -il ]-karbonil-anúno-fenil-ecetsavból, a reakciót 3 órán át —20°C-on, majd 4 órán át 0°C-on végezve 322 mg hozammal, porszerű alakban kapjuk a cím szerinti (30) képletű vegyüietet, op.: 148-153°C (bomlással). 1 H-NMR ppm, CDC13, 250 MHz: 0,75 (m, 4H, ciklopropil-H), 2,50 (m, 1H, ciklopropil-H), 33-3.8 (m, 4H, CH,N), 4,98 (s, IH, N-CHA 4,25 (m, 2H, CH^S)34,6 (m, 2H, OUO), 5,00 (d, J = 4, Hz, ÍR, azetidinon-H), 5,51 (dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H, azetidinon-H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NHCHCO), 6,96 (s, 1H, CHPh,), 1,2-1,1 (m, 16H, Ph, NH), 9,14 (d, J -7,5 Hz, IH, CHNHCO). IR cm'1 (KBr): 1782 (C=0, /3-laktám), 1713 (C=0, észter), 1664 (C=0, amid). Ugyanúgy, ahogyan a 2., 5., 7., 9. és 11. példákban részletesen leírtuk, a fentiekben előállított (difenil-metil)-észterekből előállítottuk a megfelelő savakat, ezek a következők: 31. példa 7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-iinidalidin-l-il)-karbonil-a mino-(feml-a cetamido)]-3- -(2-metíl-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metíl)-l-oxa-detla-3- -cefem-4-karbonsav 031 / képletű vegyület) Porszerü anyag, op.: 146°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,28 (BABA) 1 H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 2,67 , 2,69 (s, 3H, CHA 3,06, 3,32 (s. OCHA 3,4, 3,75 (m.CHAJ), 7H, 5,05, 5,09 (s, IH, IT6), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, IH, NHCHCO), 6,62, 6,84 (m, 2H, furil-H), 6,9-7,5 (m, 6H, CAÍ,, NH), 7,74, 7,84 (s, 2H, CH-N, furil-H), 8,93, 3»,11 (d, J = 7,5 Hz, IH, CHNHCO), 9,44,9,48 (s, IH, COOH). IR cm'1 (KBr) ~ 3300 (b, OH), 1781 (C=0, ßiaktám), 1680-1720 (C-O, sav, amid, C=N). 32. példa 7-Metoxi-7-{DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-!midazo- Jidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l ,3,4- -tiadiazol-2-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav 032/ képletű vegyület) Porszerű termék, op.: 143°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,27 (BABA). 1 H-NMR ppm, DMSO. 250 MHz: 3,06 (s, OCHA 3,4, 3,75 (m, CH?N), 7H, 4,l-4,6(m,4H, CH^S, 186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
