186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
génnel érintkeztetjük, vagy a hidrogént inert hígítóvá! pl. nitrogén vagy argón gázzal keverjük katalitikus mennyiségű pali adj umcsontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogenolízishez oldószerként alkalmasak a rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol, éterek, pl. tetrahidrofurán és idoxán, alacsony molekulasúlyű észterek, pl. etilacctát és butilacetát, víz és ezen oldószerek elegyei. Általában azonban olyan körülményeket választunk a reakcióhoz, hogy a kiindulási anyag oldódjon. A hidrogcnolízist rendszerint szobahőmérsékleten 0,5—5 kg/cm2 nyomás mellett végezzük. A katalizátor rendszerint 10 súly% mennyiségben van jelen a kiindulási anyagra vonatkoztatva, de ennek mennyisége egyenlő is lehet a kiindulási anyag mennyiségével. Általában nagyobb mennyiségeket használunk. A reakció rendszerint egy' óra hosszat tart, ezután a C általános képletű vegyületet, egyszerű szűréssel, majd az oldószer vákuumban történő eltávolításával nyerjük ki. Az oxidációt rendszerint fémpermanganáttal, előnyösen nátrium- vagy' káliumpermanganáttal végezzük. A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy 2-íí-hidroximetil-penámot 2—10 mólekvivalens permanganáttal,előnyösen 5-6 mólekvivalens permanganáttal reagáltatunk, megfelelő oldószerrendszerben, azaz olyan oldószerben,amely nem reagál sem a kiindulási anyaggal, sem a termékkel. Rendszerint vizet használunk. Kívánt esetben vízzel elegyedő másik oldószert is alkalmazhatunk, amely a permanganáttal nem reagál. Ilyen oldószer lehet pl. a tetrahidrofurán vagy acélon. A reakciót rendszerint —20 és 50 °C körüli hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ezen a hőmérsékleten a reakció rendszerint 40—50 óra alatt fejeződik be. Bár a reakciót semleges, lúgos vagy sava" körülmények között is végezhetjük, előnyös, hogyha savas feltételek között dolgozunk (pH= 3). A termék kinyerése úgy történik, hogy az elegyet víz és etilacetát elegyéhez adjuk, majd lehűtjük és nátrium-hidrogénszulfit adagolásával pH= 2,5 értéken a permanganát felesleget és a melléktermékként keletkezett mangándioxidot eltávolítjuk. A terméket úgy nyerjük ki, hogy az elegyet pH= 1-2-re savanyítjuk és etüacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolításával a terméket kapjuk. Az így kapott terméket etilacetát és víz elegyében oldjuk és a pH-t 8,5-re állítjuk be. A vizes fázist eltávolítjuk, etilacetáttál ismét extraháljuk, megsavanyítjuk és etüacetáttal újból extraháljuk. Az utóbbi extraktumból a terméket bepárlással nyerjük ki. Oxidációval a védett 2-í3-hidroximetil-2-a-metil-(5R)-penáin-3-akarbonsavat a megfelelően védett 2-ß-karboxi-2-a-metil-(5 R)-penám-3-0í-karbonsav 1,1-dioxiddá alakítjuk, azaz olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R7 jelentése benzilcsoport. Az így kapott 2-d-karbonsavat ezután savklorid - dá alakítjuk (D általános képlet), megfelelő halogénezőszerre), pl. oxalilkloriddal, tionilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy foszforpent-kloriddal történő reagáltatással. A reakciót inert old ószerben, pl. kloroformban, tetrahidrofurűnban, dioxánban vagy metilénkloridban végezhetjük alacsony hőmérsékleten,pl. -20-+20 C-on savmegkötőszer, pl. tercieramin jelenlétében. A karbonsavat fémsóvá alakítjuk pl. kálium vagy nátrium sóvá és így további savmegkötő nélkül savkloridot képezhetünk. Tercier aminként 2 használhatunk trialkilaminokat, pl. diizopropil-etílanint és trietilamint, N-metilmoifolint, piridint vagy N-etilpiridínt. A reakcióelegyet általában 30-60 °C-ra melegítjük maximum egy óra hosszat, majd a reakció teljessé tételére ismét halogénezőszerrel reagáltatjuk. Az így kapott savkloridot kívánt esetben oldószer lepárlásává! és a savklorid extrahálásával izolálhatjuk. A savkloridot a reakdóelegyből azonban nem szükséges kinyerni, mert a nyers savklorid, azaz a savkloridot tartalmazó reakcióelegy úgy ahogy van, tovább használható. A savklorid kiindulási anyagként szolgálhat (C) általános képletű vegyületek előállításánál. Az észtereket a savkloridból megfelelő HOZ általános képletű alkohollal való reagáltatással kaphatjuk inert oldószerben, melyekre példákat már fent felsoroltunk, • kvivalens mennyiségű savmegkötfí szer, pl. tercier tminbázisok jelenlétében, ezekre is már soroltunk ‘el példákat, -10-25 °C-on. Az észtereket úgy nyer,ük ki, hogy a reakd átérni éket, az oldószer bepárlásával vagy anélkül etilacetát és víz között megosztjuk (pH= 3—8). Az észtereket az etilacetát fázisba extraháljuk és onnan ismert módon izoláljuk, pl. vízzel mossuk,szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az étereket közvetlen műdön a 2-0-karbonsavbol is előállíthatjuk. Erre egyszerű módszer, ha az (A) általános képletű 2-0-karbonsavat, ahol R7 jelentése benzilcsoport, karboxílát sója formájában alkilezőszerrel, pl. alkiljodiddal, pl. metiljodiddal vagy alkilszulfáttal reagáltatjuk terder amin jelenlétében. Terrier aminként a fent felsoroltakat használhatjuk. A reakdót inert oldószerben, pl, NJSí-dimetil-formamidban, va©' a fent említett oldószerek egyikében végezhetjük szobahőmérsékleten. A termék kinyerése is a fent leírt módon történik, de még az etiheetátos extraktumot híg szervetlen bázissal (pH= 3—8 körül) mossuk a vizes mosás, szárítás és oldószerlepárlás előtt. A (C) általános képletű vegyületek potenciális mikrobiális ß-laktamäz gátlók és megnövelik a (3-laktamáz antibiotikumok, pl. penicillinek és cefalosporinok antibiotibakteriális hatását a (3-laktamáz termelő mikroorganizmusok ellen in vivo és in vitro egyaránt. A íMaktám antibiotikum hatás növekedését in vitro a (C) általános képletű vegyületeknél úgy lehet megállapítani, hogy az adott antibiotikumnak egyedül és a (C) általános képletű vegyületnek egyaránt megmérjük a minimális gátló koncentrádóját. Ezeket az úgynevezett MGK koncentráriókat összehasonlítjuk az adott antibiotikum és a (C) általános képletű vegyület kombinádójára kapott MGK értékekkel. Hogy ha a kombinádó antibakteriális hatása jelentősen jobb, mint várható lenne az egye? komponensek hatásálak összegezéséből, akkor hatás fokozódott. A kombinádók MGK értékeit Barry és Sabath módszere szerint mértük [Manual of Ginical Microbiology, kiadó Lenette, Spaulding és Truant, 2. kiadás, 1974. American Sodety for Microbiology.] A (C) általános képletű vegyületek és sóik in vivo fokozzák a |3-laktám antibiotikumok antibakteriális hatását, azaz csökkentik az antibiotikum mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy megvédje az egeret egy |3-laktamáztermelő baktérium egyébként halálos adagja ellen. A (P3 általános képletű vegyületek és sóinak ez a tulajdonsága, hogy fokozza a 0-laktám antibiotikumok hatását ß-1 aktamáz termelő antibiotikumokkal 186575 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
