186570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-metoxi-penicillin-származékok előállítására
1 2 Gyógyszerkészítmények Az I és I' általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerkészítményekké feldolgozhatók, ilyenek a tabletták, drazsék, kapszulák vagy ampullák. Az egyszeri adag felnőtteknél általában 50-800 mg; előnyösen 200-500 mg, a napi adag 150-2500 mg, előnyösen 600-1500 mg. I. példa 6/3- D-a-(3-/4-Hidroxi-2-p-szulfamoil-anilino-5- -pirimidinil/-ureido)-/fenii-acetil-amino -óa-metoxi-penicilliánsav nátriumsót tartalmazó tabletták Egy keverékből, amely 2 kg hatóanyagot, 5 kg laktózt, 1,8 kg burgonyakeményítőt, 0,1 kg magnézium-sztearátot és 0,1 kg talkumot tartalmaz,, a szokásos módon tablettákat préselünk oly módon, hogy minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazzon. II. példa 6/3- D-a-(3-j4-Hidroxi-2-p-szulfamoil-anilino-5- -pirimidinil/-ureido)-/fenil-acetil/-amino -6a-metoxi-peniriliánsav-nátriumsót tartalmazó drazsék Az I. példában leírtakkal analóg módon tablettákat préselünk, majd a szokásos módon bevonjuk őket cukorból, burgonyakeményítőből, talkumból és tragantból álló bevonattal. III. példa 6/3- D-a-(3-/4-Hidroxi-2-p-szulfamoil-anilino-5- -pirimidinil/-ureido)-/fenil-acetil/-amino -6a-metoxi•penicillánsav-nátriumsót tartalmazó kapszulák 5 kg hatóanyagot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. IV. példa 60- D-a-(3-/4-Hidroxi-2-p-szulfamoil-anilino-5- pirimidinil/-ureido)-/fenil-acetil/-amino -6a-metoxi-penicillánsav-nátriumsót tartalmazó porampullák Aszeptikus környezetben 251 g hatóanyagot 2008 ml injekcióhoz való desztillált vízzel feloldunk. Az oldatot Millipore szűrőn (pórusnagyság 0,22 M, (Millipore Corporation, Bedford, USA gyártmánya) megszűrjük. Az oldatot 100 db 10 ml-es üvegcsébe' töltjük le 2,0 ml-enként, majd liofilizáljuk. Az üvegcséket ezután gumidugóval és alumíniumkupakkal zárjuk. így minden üvegcse (A) 25U mg Hatóanyagot tartalmaz. Injekciós célra készített fiziológiás nátrium-klorid oldatot 2,0 ml-enként ampullákba töltünk, az ampullákat lezárjuk. Ilyen módon készítjük el az ampullákat (B). Ha az ampullás fiziológiás nátrium-klorid oldatot (Bl az üvegcsébe (A) töltjük, intravénás alkalmazásra szolgáló injekciós készítményt kapunk. Ha 2,0 ml injekcióhoz való desztillált vizet mérünk az üvegcsébe (A) és az oldatot 250 ml 5%-os glükóz injekcióban oldjuk, folyamatosan infúzióhoz szolgáló oldatot állítunk elő. Analóg módon állíthatunk elő tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat, amelyek más I általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat vagy ezeknek a vegyieteknek fiziológiásán ártalmatlan sóit tartalmazzák. Hasonlóan állíthatók elő porampullák, amelyek hatóanyagként a 6/3- f D-a-<3-/4-hidroxi-2-p-szulfa-8 mojl-anilinio-5-pirimidinil/-ureido)- |fenil-acetil/-amino^i -6/3-metoxi-penicillánsav-nátriumsóját tartalmazzák. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I, illetve I’ általános képletű 6a-metoxi-penicillin-származékok, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben A feníl-vagy p-hidroxi-fenil-csoportot jelent, R jelentése ciklopropil-csoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R| jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 14 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 3-piridilcsoport, 2-furil-metil-, 3-piridil-metil- vagy szulfamoil-2- •tienil-metil-, 3-piridil-metil- vagy szulfamoil-2-tienil-metil-csoport, (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, Rt és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom, hiaroxil-, metil-szulfonil-, vagy amino-szulfonil-csoport, (c) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, 3 vagy 4 vagy (d) képletű csoport -azzal j e 11 e m ez v e, hogy egy II általános képletű vegyületet — A a fenti jelentésű — adott esetben a reakcióelegyben előállított III vagy Illa általános képletű pirimidin-származékkal — R, a fenti jelentésű B-NCO csoportot vagy NHCOOH képletű csoport reakcióképes származékát, előnyösen -NHCOC1, -NHCOBr vagy -NH-COO-CgH.-p-NOT- csoportot jelent - vagy a III általános képletű pirimidinek olyan elegyével, amelyek képletében B részben az egyik részben a másik fent megadott jelentésű, oldószerben 2,0 és 9,0 pH-érték között, valamint —20 és +50°C között reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott 1, illetve I’ általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal fiziológiailag elviselhető sóiává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I, illetve I’ általános képletű 6a.metoxi-penidllin vagy sója előállítására, amelynek képletében R p-amino-szulfonil-anilino-, p-metil-szulfonil-anilino-, m-hidroxi-p-amino-szulfonil-anilino-, p-(4’,5 ’-dihidro-imidazol-2’-il)-amino-szulfonil-anilino-, p-(3’,4\5 ’,6-tetrahidro-pirimidin-2’-il)-amino-szulfonil-anitino-, p<4’,5\6\7’-tetrahidro-1,3-diazepin-2 ’-il)-amino-szulfonil-anilino-, p-(4‘,5’-dihidro-tiazol-2’-il)-amino-szulfonii-anilino-, p-hidroxi-benzil-amino-, p-amino-szulfonil-benzil-amino-, izopropil-amino-, 4’-hidroxi-ciklohexil-amino-, 5’-amino-szulfonil-2’-tienil-amin-amino-, 2’-furil-meti^-amino-, 3’-piridin-metil-amino- vagy 4’-hidroxi-3 - -piridil-amino-csoportot jelent, és A az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal j e 1 I e m ez ve , hogy egy II általános képletű vegyülettel - ebben a képletben A jelentése a fenti — olyan III, illetve Illa általános képletű pirimidin-származékkal reagáltatunk, amelynek képletében R az itt megadott jelentésű. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan I, illetve I’ általános képletű 6-metöxi-penici!lin előállítására, amelynek konfigurációja D=R, azzal j e 1- lemezve -hogy megfelelő konfigurációjú kiindulási 86 570 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
